無機醫(yī)用載體材料的制備及其應用基礎研究.pdf

1、磷酸鈣是自然骨的無機組成，不僅具有良好的生物相容性，而且還具有良好的骨誘導性，能夠與骨組織形成無纖維組織層的化學鍵合，作為骨缺損的修復材料有著廣泛的應用前景。近年來，磷酸鈣無機材料作為生物載體的DDS(Drug Delivery System，DDS)系列的研究也引起了人們極大的關注，并成為生物材料研究領域中的前沿課題之一，但是總體上無機醫(yī)用載體材料的研究仍然處于起步的階段，且內容也不十分豐富，尤其在國內尚未見有關于無機醫(yī)用載體

2、材料研究的系統(tǒng)報道。 為此，本課題針對無機藥物載體材料的研究現(xiàn)狀，在充分調研的基礎上，以研究開發(fā)玻璃基載體材料的制備技術為主線，有選擇性地對若干項新型無機醫(yī)用載體材料的制備技術進行了探索，并對這些載體材料的理化性能、生物性能等進行了表征。其研究目的旨在豐富無機藥物載體材料研究內涵的同時，能夠進一步推動生物材料研究的發(fā)展，特別是要在骨修復局部藥物緩釋、靶向給藥等方面起到積極的推動作用，為該系統(tǒng)今后廣泛的臨床應用提供有益的實踐經(jīng)

3、驗或理論依據(jù)。 研究內容分上、中、下篇。上篇主要論述具有生物活性的磷酸鈣載體材料的制備及其表征；中篇主要論述作為藥物載體的納米羥基磷灰石的制備方法及其細胞相容性和抗腫瘤細胞毒性研究；下篇則主要論述靶向磁性載體材料的制備及其表面修飾，詳細的研究內容和取得的結果如下所述： 1.應用玻璃微晶法制備得到了主晶相為β-Ca(PO3)2的磷酸鈣纖維材料，并首創(chuàng)性地將其加工制備成多孔微晶玻璃載體材料。研究表明，通過調節(jié)纖維的幾何尺寸或載

4、體的厚度可以有效改變孔隙的大小，實現(xiàn)對其微孔結構的調控。以利福平作為模型藥物，在生理模擬體液中對該載體材料進行了體外釋藥試驗，詳細分析了影響釋藥速率的物性因素，表明它們能夠在較高濃度水平下長期維持藥物的穩(wěn)定釋放，因而有利于骨科治療中的藥物儲存和釋放，有望制備成控釋型的藥物載體。此外，還研究了載體材料在生理模擬液中表面行為，表面形成的碳酸羥基磷灰石(HCA)實質是一種非均態(tài)型的先溶解后沉淀的相變過程。這些研究結果對于了解HCA的

5、形成機理，掌握和控制其生長，進而弄清多孔磷酸鈣微晶玻璃作為藥物載體材料應用在骨修復治療中的生物相容性和骨誘導性機理具有很大的幫助。 2.研究了組成為5Na2O-20TiO2-32P2O5-43CaO(mo1%)的多孔微晶玻璃的熱處理工藝。XRD結果表明，其熱處理后可以得到CaTi4(PO4)6和Ca3(PO4)2兩種晶相，若再經(jīng)酸慮去部分的Ca3(PO4)2相后，就可以獲得主晶相為CaTi4(PO4)6的多孔微晶玻璃。它是一類

6、鈉離子型快離子導體(NASICON晶體)為骨架的多孔功能材料。但是作為生物多孔載體，其孔徑尺寸難以滿足需要。經(jīng)過大量的實驗探索，獲得了一種擴大孔徑的新方法，由此獲得的大孔徑多孔微晶玻璃是很難用普通的酸慮析方法能夠得到的，對開發(fā)多孔鈣鈦磷酸鹽微晶玻璃在生物醫(yī)學中的用途具有重要的意義。本文還應用熱力學第一近似方程詳細地描述了Na2O-TiO2-P2O5-CaO系統(tǒng)多孔微晶玻璃的擴孔機理，在過析晶的溫度下，微晶玻璃中先前析出的結晶相

7、再次通過相界面的固相反應形成更易溶于酸的焦磷酸鹽類是其擴孔的主要原因，經(jīng)過擴孔后的多孔材料仍然是一種以CaTi4(PO4)6和TiO2為骨架的多孔鈣鈦磷酸鹽微晶玻璃，研究還表明，該系統(tǒng)的微晶玻璃是整體析晶，因而特別適用于制備三維連通的生物載體材料，其應用前景廣泛。 3.應用Li2O-CaO-B2O3三元系統(tǒng)玻璃(LCB)與磷酸鹽緩沖溶液(K2HPO4)的化學反應制備了一種可作為藥物載體的亞毫米尺寸的中空羥基磷灰石(HAP)微球

8、。通過對中空微球形成過程的顯微結構變化SEM觀察和XRD等的分析，詳細地討論了制備這種中空羥基磷灰石藥物載體的工藝條件，同時也闡述了通過LCB玻璃與磷酸鹽緩沖溶液的反應形成中空HAP微球的機理。 4.以Ca(NO3)3·4H2O和(NH4)HPO4為先驅體，采用簡易的化學沉淀法，通過控制不同的制備工藝條件，分別合成了具有針狀、球狀和板狀結晶形貌的納米羥基磷灰石結晶體，平均尺寸小于40nm，并詳細討論了影響納米羥基磷灰石晶體形貌

9、和粒徑的因素，球狀的納米HAP晶粒與其它結晶形貌的納米HAP粒子相比，其結晶度更低、溶解度更高、表面能更大，因而其生物活性也更好，被認為具有作為藥物載體應用的廣闊前景。 為此，對球狀納米羥基磷灰石微晶與生物細胞的相容性、血液安全性和對骨肉腫瘤的抑制作用等作了研究。實驗表明它們對于正常血細胞(包括對白細胞數(shù)量、溶血性能、血小板數(shù)量和聚集功能)無明顯影響，具有較高的體外安全性；實驗還揭示了納米羥基磷灰石溶膠濃度與細胞抑制率之間的

10、依存關系，在相同的濃度下，納米羥基磷灰石與普通的燒結羥基磷灰石等無機粒子相比對正常細胞具有較低的細胞抑制作用，同時還證實了納米羥基磷灰石對腫瘤細胞的抑制作用。這些研究成果的取得為今后進一步研究納米羥基磷灰石的藥理作用和探討其臨床應用具有重要的意義。 5.以三氯化鐵的水溶液作原料，采用部分還原沉淀法，通過控制一些影響反應的參數(shù)，制備了主要物相為Fe3O4的納米磁性微球(Magnetic nanoparticles，MNPs),同

11、時針對納米磁性藥物載體材料表面改性的研究現(xiàn)狀，首次采用硅烷偶聯(lián)劑對其進行了表面修飾，合成了一系列帶有各種功能基團的分散性較好，且具有良好超順磁性和磁響應性的復合納米磁性藥物載體材料,利用透射電鏡、X-射線衍射、紅外光譜、古埃磁天平、可見光分光光度計等手段對這些復合納米磁性材料的形貌、粒度分布、物相組成、表面包覆官能團、磁化率、分散性等進行了表征、分析,經(jīng)硅烷偶聯(lián)修飾后的磁性微球不但分散性得到了改善，而且仍然能夠保持著較高的飽和