治療對艾滋病病毒動力學的影響研究.pdf

1、自1981年發(fā)現(xiàn)艾滋病以來，艾滋病病毒在全世界范圍內(nèi)迅速傳播.高效抗病毒治療使成千上萬的艾滋病患者得到有效治療，獲得免疫功能重建，并減少了HIV在人群間的傳播.因而研究艾滋病病毒的發(fā)展變化和艾滋病的治療策略對于疫情控制有著非常重要的理論意義和應(yīng)用價值.本論文考慮了艾滋病的兩種治療策略：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（第二、三章）和接種治療性疫苗治療（第四章），研究藥物動力學和人體內(nèi)的病毒-免疫動力學的相互作用，通過定性分析和數(shù)值方法研究最優(yōu)的給藥方案

2、和接種策略，為艾滋病臨床用藥和疫苗接種提供定量的理論依據(jù).
　　主要研究內(nèi)容分為三個部分.第一部分通過考慮藥效學而建立病毒動力學與藥物動力學間接復合的模型.首先，將基本再生數(shù)的定義推廣到一般高維脈沖系統(tǒng)，并給出數(shù)值上求解基本再生數(shù)的方法，證明了據(jù)此定義的基本再生數(shù)作為閾值決定復合模型的動力學性態(tài).其次，應(yīng)用上述理論對所建立的病毒-藥物動力學的復合模型定義了其基本再生數(shù)，分析顯示基本再生數(shù)小于1時，病毒最終被清除，基本再生數(shù)大于1時

3、病毒持續(xù)生存.最后，研究不同的給藥方式或藥物消除方式對基本再生數(shù)的影響，并探討了最優(yōu)的給藥方案（包括給藥劑量和給藥時間間隔）使得基本再生數(shù)最小，從而在病毒低水平復制的情況下達到對艾滋病病毒的最大抑制，所得結(jié)果可為臨床用藥提供參考.
　　第二部分考慮CD4+ T細胞直接吸附藥物而不經(jīng)過藥效學建立病毒和藥物直接復合的動力學模型.根據(jù)抗病毒藥物的作用機理，健康可被感染的CD4+ T細胞吸附逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑后，成為一類健康而不再被感染的細胞

4、.用再生算子的方法給出了模型基本再生數(shù)的定義，并證明了基本再生數(shù)小于1時，病毒最終被清除，基本再生數(shù)大于1時利用持久性理論證明了病毒將持續(xù)生存.進一步考慮了病人依從性對體內(nèi)病毒載量（反應(yīng)治療效果）的影響.研究顯示不同的依從大小和依從方式都對治療效果產(chǎn)生影響.病人規(guī)則漏服的情況下，即使依從大小一致，不同的依從方式下取得的治療效果也不盡相同，主要結(jié)論顯示連續(xù)漏服的次數(shù)越多抗病毒治療的效果越差.
　　第三部分建立刻畫接種治療性疫苗治療下

5、的艾滋病病毒動力學模型.首先，考慮單菌株的情況，給出了系統(tǒng)的基本再生數(shù)和以此為閾值的動力學性態(tài)，分析了接種強度對病毒復制的影響.其次，建立了有免疫逃逸現(xiàn)象的兩菌株（野生株和突變株）模型.分別給出了整個系統(tǒng)和兩菌株各自存在的基本再生數(shù)的定義，研究它們的大小對兩病毒株競爭-排斥的影響.同時考慮了最優(yōu)接種方案的設(shè)計問題-脈沖最優(yōu)控制問題，即尋求最優(yōu)的接種時間和接種劑量使得在治療區(qū)間內(nèi)CD4+ T細胞和效應(yīng)T細胞數(shù)量最大.借助變分方程給出了目標