氯化消毒副產(chǎn)物暴露與CYP2E1和hOGG1基因多態(tài)對新生兒出生體重影響的研究.pdf

1、飲用水加氯消毒可殺滅水中病原微生物，有效防止介水疾病的發(fā)生和傳播，是迄今為止世界范圍內(nèi)最廣泛采用的飲水凈化消毒方法。然而，在消毒過程中，氯制劑與原水中的有機物質(zhì)反應(yīng)可產(chǎn)生大量氯化消毒副產(chǎn)物（chlorinationdisinfection by-products，CDBPs）。毒理學(xué)研究顯示，一些CDBPs 在實驗動物中可引起出生動物體重和活產(chǎn)率的降低，心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)畸形等不良妊娠結(jié)局，提示CDBPs 可能存在一定的生殖毒性。然而

2、關(guān)于CDBPs暴露與低體重、流產(chǎn)、死胎和出生缺陷等的人群流行病學(xué)研究并未得到一致性論斷。對CDBPs暴露評估的不準確性可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的主要原因，如何在CDBPs 與人類生殖健康關(guān)系的研究中更準確評估人群CDBPs的暴露水平成為在開展相關(guān)研究時重點需要解決的問題。
　　 目的：
　　 本研究以新生兒體重這一生殖健康結(jié)局作為觀察指標，通過對產(chǎn)婦所在區(qū)域管網(wǎng)水中多種CDBPs 實行按月定點、定時監(jiān)測、并通過對產(chǎn)婦孕晚

3、期尿三氯乙酸水平的分析，分別從外暴露與內(nèi)暴露兩個方面對產(chǎn)婦懷孕期間CDBPs的暴露水平進行評估，研究其暴露水平對新生兒體重的影響。其中，采用尿三氯乙酸作為內(nèi)暴露標志物，在CDBPs 健康危害的人群流行病學(xué)研究中尚屬首次。此外，鑒于CDBPs 對人類生殖健康影響的分子機制尚不清楚，本文擬對新生兒代謝基因和DNA 修復(fù)基因的多態(tài)性進行篩查，初步探討CDBPs 對人類生殖健康產(chǎn)生影響的分子機制。
　　 方法：
　　 研究對象均

4、來自于2008年1月至2009年5月期間到武漢某醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的產(chǎn)婦和新生兒。產(chǎn)婦與新生兒的基本信息均摘抄于醫(yī)院分娩記錄本。研究分三部分展開。第一部分：選擇某水廠供水區(qū)域為研究范圍，根據(jù)與水廠距離由近至遠分別設(shè)置距水廠1km、4km、8km 三個采樣點，在2008年1月至2009年5月期間對該水廠末梢水中四種三鹵甲烷（三氯甲烷、一氯二溴甲烷、二氯一溴甲烷和三溴甲烷）和兩種氯代乙酸（二氯乙酸和三氯乙酸）進行按月、定時、定點監(jiān)測，充分考慮了

5、由時間和空間變化引起的管網(wǎng)水中CDBPs 濃度的波動對暴露評估帶來的影響。同時選取懷孕期間一直居住在該供水區(qū)域的1385 名產(chǎn)婦為研究對象，以此外暴露數(shù)據(jù)為依據(jù)，評估產(chǎn)婦孕早期、孕中期、孕晚期、懷孕全程平均暴露水平以及孕早、中期聯(lián)合暴露水平與新生兒體重的關(guān)系。第二部分：采用高效液相色譜方法對398 名產(chǎn)婦孕晚期尿中三氯乙酸水平進行檢測，并以此作為評價CDBPs暴露的內(nèi)暴露標志，對產(chǎn)婦孕晚期CDBPs暴露水平與新生兒體重之間的關(guān)系進行分析

6、。該方法較以往流行病學(xué)研究中僅采用CDBPs 外暴露的評估方法更為精確。此外，通過問卷調(diào)查，以獲得更多的關(guān)于產(chǎn)婦用水習(xí)慣、經(jīng)濟收入、病史等資料，在充分控制影響新生兒體重混雜因素的同時，對不同途徑CDBPs暴露與新生兒體重的關(guān)系進行研究。第三部分：采集158 名新生兒臍帶血并提取其DNA 樣本，檢測其代謝酶CYP2E1（G-1259C）和DNA 修復(fù)酶hOGG1（Ser326Cys）兩種基因多態(tài)的分布情況。同時以其母親尿三氯乙酸水平作為暴

7、露評估依據(jù)，分析環(huán)境-基因交互作用對新生兒體重的影響，初步探討CDBPs 對人類生殖健康影響的分子機制。
　　 結(jié)果：
　　 本研究第一部分中17個月水樣監(jiān)測結(jié)果顯示，管網(wǎng)水中CDBPs 濃度隨末梢水至水廠距離以及時間而波動。在被檢測的51 份水樣中，三氯甲烷范圍為3.15～85.75 μg/L，二氯一溴甲烷為0.77～12.44 μg/L，一氯二溴甲烷為未檢出～4.21μg/L，三溴甲烷為未檢出～18.15 μg/L，

8、二氯乙酸為6.05～28.76 μg/L，三氯乙酸為1.93～25.51μg/L。除7月份一份水樣的三氯甲烷高于我國生活飲用水衛(wèi)生標準限值外，其余水樣CDBPs 含量均在限值以下。以此環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)為依據(jù)，我們對產(chǎn)婦懷孕期間CDBPs 水平進行了分析評估，結(jié)果顯示，產(chǎn)婦孕晚期高暴露三氯甲烷和溴代三鹵甲烷可能與新生兒體重降低有關(guān)，OR值分別為1.82和1.51，95％ CI分別為1.10～3.02和1.05～2.17。對產(chǎn)婦孕早期與孕中期聯(lián)

9、合暴露CDBPs的分析顯示，高濃度的二氯乙酸暴露可能導(dǎo)致新生兒體重的減少（OR=1.60，95％CI：1.02～2.47）。本文第二部份中385 名產(chǎn)婦尿三氯乙酸水平分布范圍為0.9 μg/gCr～123.3μg/gCr。產(chǎn)婦尿三氯乙酸水平與新生兒體重的線性模型結(jié)果顯示，產(chǎn)婦孕晚期尿三氯乙酸水平的增高可能與新生體重降低有關(guān)（β=-0.15，95％CI:-0.31～-0.01，P=0.04）。同時，研究結(jié)果還顯示產(chǎn)婦尿三氯乙酸水平與每日平

10、均飲水量呈正相關(guān)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（β=0.23，95％CI：0.38～14.06，P=0.04）。在本文第三部分環(huán)境與基因交互作用的研究中，158 名新生兒CYP2E1G-1259C基因多態(tài)分布情況為CC=7（4.4％），CG=56（35.4％），GG=95（60.2％）；hOGG1Ser326Cys基因多態(tài)分布情況為Cys/Cys=23(14.6％)，Ser/Cys=74(46.8％)，Ser/Ser=61(38.6％)。在這兩種基

11、因多態(tài)中，突變型純合子（CC和Cys/Cys）與其余兩種基因型相比新生兒平均體重較低。我們在具有這兩種基因不同基因型的人群中，未觀察到CDBPs 高暴露組與低暴露組之間新生兒體重存在顯著性差異，即產(chǎn)婦CDBPs暴露水平與新生兒體重的關(guān)系可能不受該兩種基因多態(tài)的影響。但由于該實驗研究對象數(shù)量較少，其結(jié)果需要在更大人群樣本中加以驗證。
　　 結(jié)論：（1）懷孕期間產(chǎn)婦CDBPs暴露水平可能與新生兒出生體重降低有關(guān)。孕晚期是胎兒生長的關(guān)

12、鍵時期，本文發(fā)現(xiàn)孕晚期產(chǎn)婦高暴露三氯甲烷和溴代三鹵甲烷可能會導(dǎo)致新生兒出生體重的減少。產(chǎn)婦孕早、中期聯(lián)合暴露高水平的二氯乙酸可能引起新生兒體重的減少，提示孕早期和孕中期可能是二氯乙酸對胎兒生長產(chǎn)生作用的敏感時期。（2）產(chǎn)婦尿三氯乙酸水平的增高可能導(dǎo)致新生兒體重減少。尿三氯乙酸可作為內(nèi)暴露標志評價人群CDBPs的暴露水平。（3）本文未發(fā)現(xiàn)代謝酶CYP2E1（G-1259C）和DNA 修復(fù)酶hOGG1（Ser326Cys）兩種基因多態(tài)與CD

13、BPs暴露的交互作用對新生兒體重的影響，CDBPs 對人類健康產(chǎn)生影響的分子機制尚有待進一步探討。
　　 創(chuàng)新點：（1）對管網(wǎng)水中多種CDBPs的濃度進行監(jiān)測，歷時17個月，監(jiān)測過程中同時考慮了時間和空間變化對外暴露評估的影響。（2）在人群流行病學(xué)領(lǐng)域中，首次采用尿三氯乙酸為內(nèi)暴露標志評價人群CDBPs暴露水平。（3）CDBPs 對人類健康影響的分子機制尚未闡明，本研究從一相代謝酶（CYP2E1）和DNA 修復(fù)酶（hOGG1）兩