普伐他汀及其主要代謝物3’α-異普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué).pdf

1、本文研究了普伐他汀及其主要代謝物3’α-異普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)。 研究方法：20名健康男性受試者口服單劑量普伐他汀鈉片40mg后，于不同時(shí)刻從肘靜脈取血，離心分離血漿，血漿樣品中加入內(nèi)標(biāo)霉酚酸，用固相萃取柱進(jìn)行提取，高效液相色譜-質(zhì)譜法測定血漿中普伐他汀及其代謝物3’α-異普伐他汀的濃度。色譜柱為DiscoveryC18柱(5μm，150mm×4.6mm)，流動(dòng)相為甲醇-乙腈-6mmol·L-1乙酸銨溶液(20：30：50)，流

2、速為0.4mL·min-1；電噴霧離子化源負(fù)離子方式檢測。用Excel2000進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和繪制血漿藥物濃度-時(shí)間曲線，Tmax和Cmax取實(shí)測值；其它參數(shù)均由非房室模型方法獲得：t1/2=0.693/λz，λz為消除速率常數(shù)，由對數(shù)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線末端直線部分斜率求得；以梯形法計(jì)算AUC0-t，AUCt-∞=Ct/λz，AUC0-∞=AUC0-t+AUCt-∞，CL/F=給藥劑量/AUC0-∞，Vd/F=CL/F/λz。

3、 模擬體內(nèi)酸堿環(huán)境配制不同pH值(pH0.5～pH7.4)的溶液，將普伐他汀鈉分別置于不同pH值的溶液中，在(37±0.5)℃水浴中振搖60min，取樣終止反應(yīng)。用高效液相色譜法測定反應(yīng)液中剩余普伐他汀的濃度和生成3’α-異普伐他汀的濃度，用Excel2000進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和繪制藥物濃度-pH曲線，考察在不同pH條件下普伐他汀的轉(zhuǎn)化和3’α-異普伐他汀的生成情況。將普伐他汀鈉置于pH1.5溶液中，在(37±0.5)℃水浴中振搖60min，

4、分別于2，5，10，15，30，60min取樣終止反應(yīng)。同法進(jìn)行測定和數(shù)據(jù)處理，繪制藥物濃度-時(shí)間曲線，并以15min內(nèi)普伐他汀相對濃度(C/C0)的自然對數(shù)對時(shí)間作線性回歸，求其回歸方程，考察在pH1.5條件下普伐他汀轉(zhuǎn)化和3’α-異普伐他汀生成的動(dòng)力學(xué)。 30只SD大鼠，雌雄兼用，隨機(jī)分為3組，分別從十二指腸、空腸或回腸給藥。大鼠以戊巴比妥鈉麻醉后，沿腹中線打開腹腔，做膽管插管，收集空白膽汁后，分別將十二指腸、空腸或回腸頭尾

5、結(jié)扎，注入普伐他汀鈉溶液，劑量均為1mg，同時(shí)收集給藥后的膽汁，1h后處死大鼠。用高效液相色譜法測定腸腔中剩余普伐他汀的濃度，計(jì)算各腸段普伐他汀的吸收量和吸收百分率；用高效液相色譜-質(zhì)譜法測定肝勻漿中普伐他汀和3'α-異普伐他汀的濃度，觀察其肝組織分布情況；用高效液相色譜-質(zhì)譜法測定以β-葡糖苷酸酶水解后的膽汁中普伐他汀和3’α-異普伐他汀的濃度，計(jì)算膽汁中普伐他汀和3’α-異普伐他汀的排泄量。方差分析比較大鼠不同腸段給藥后普伐他汀的吸

6、收百分率、肝組織中普伐他汀和3’α-異普伐他汀的濃度及膽汁中普伐他汀和3'α-異普伐他汀的排泄量。 研究結(jié)果：血漿中內(nèi)源性物質(zhì)對樣品測定無干擾。普伐他汀和3’α-異普伐他汀的線性范圍均為1-25～200ng·mL-1，提取回收率均大于80％，方法回收率均在94.1％～101.7％范圍內(nèi)，日內(nèi)、日間RSD均小于10％。20名健康男性受試者口服單劑量普伐他汀鈉片40mg后，普伐他汀的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax為(76.19±54.2

7、0)ng·mL-1，Tmax為(0.90±0.27)h，t1/2為(2.21±0.89)h，AUC0-8h為(127.84±73.04)ng·h·mL-1，AUC0-∞為(139.98±80.75)ng·h·mL-1，CL/F為(399.11±316.58)L·h-1，Vd/F為(1209.97±958.28)L；3’α-異普伐他汀的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax為(47.40±25.83)ng·mL-1，Tmax為(0.99±0.27)h

8、，AUC0-8h為(84.26±41.19)ng·h·mL-1，AUC0-∞為(88.63±41.16)ng·h·mL-1。 體外研究結(jié)果表明，在5＜pH＜7.4范圍內(nèi)，普伐他汀較穩(wěn)定，無明顯轉(zhuǎn)化；在pH＜5時(shí)，隨著pH的降低，普伐他汀的轉(zhuǎn)化明顯增加，在pH=0.5時(shí)有95.3％的普伐他汀發(fā)生轉(zhuǎn)化。在pH＜2時(shí)3’α-異普伐他汀的生成隨著pH的升高逐漸增加，在pH=2時(shí)達(dá)到峰值，相當(dāng)于普伐他汀的38.3％；在pH＞2時(shí)，隨著pH

9、的升高逐漸下降。在pH＜2時(shí)還檢測到另一轉(zhuǎn)化物，其峰面積隨著pH的降低逐漸增加。在pH1.5溶液中，15min內(nèi)普伐他汀濃度迅速下降，其轉(zhuǎn)化行為的回歸方程為lnC/C0=-0.1136t-0.06859(r=0.9956)，符合一級動(dòng)力學(xué)方程，15min時(shí)的剩余濃度為起始濃度的18.2％；3’α-異普伐他汀濃度逐漸升高。15min后普伐他汀濃度下降緩慢，3’α-異普伐他汀濃度逐漸下降。15min開始檢測到另一轉(zhuǎn)化物，隨后其峰面積逐漸增加

10、。 大鼠分別從不同腸段注入普伐他汀鈉1h后，在十二指腸、空腸和回腸普伐他汀的吸收量分別為(625.24±65.58)，(506.81±79.10)和(242.84±60.32)μg；吸收百分率分別為(62.52±6.56)％，(50.68±7.91)％和(24.28±6.03)％，均按十二指腸、空腸、回腸順序依次下降。方差分析結(jié)果顯示，不同腸段給藥后普伐他汀的吸收百分率差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。大鼠分別從十二指腸、空腸

11、或回腸注入普伐他汀鈉1h后，肝組織中普伐他汀的濃度分別為(214.45±68.69)，(186.88±50.42)和(139.54±50.01)ng·g-1；肝組織中3’α-異普伐他汀的濃度分別為(29.89±22.53)，(23.62±22.62)和(16.84±10.15)ng·g-1；均按十二指腸、空腸、回腸順序依次下降。方差分析結(jié)果顯示，肝組織中普伐他汀的濃度在十二指腸給藥和空腸給藥比較、空腸給藥和回腸給藥比較時(shí)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意

12、義(P＞0.05)，在十二指腸給藥和回腸給藥比較時(shí)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；不同腸段給藥后肝組織中3’α-異普伐他汀的濃度差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。大鼠分別從十二指腸、空腸或回腸注入普伐他汀鈉1h后，膽汁中普伐他汀的排泄量分別為(119.31±26.40)，(102.27±31.00)和(49.27±18.34)μg；3’α-異普伐他汀的排泄量分別為(13.07±4.81)，(11.55±3.48)和(5.64±2.45

13、)μg；均按十二指腸、空腸、回腸順序依次下降。方差分析結(jié)果顯示，膽汁中普伐他汀和3’α-異普伐他汀的排泄量在十二指腸給藥和空腸給藥比較時(shí)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在十二指腸給藥和回腸給藥比較、空腸給藥和回腸給藥比較時(shí)差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 研究結(jié)論：本文建立了高效液相色譜-質(zhì)譜法同時(shí)測定人血漿中普伐他汀和3'α-異普伐他汀，方法靈敏準(zhǔn)確，適用于普伐他汀及其主要代謝物3’α-異普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究。本研究

14、首次報(bào)道了普伐他汀鈉片在中國人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)本試驗(yàn)結(jié)果與國外文獻(xiàn)報(bào)道相比，普伐他汀轉(zhuǎn)化為3’α-異普伐他汀的程度較大，可能與人種或制劑因素有關(guān)。 普伐他汀在胃中酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生轉(zhuǎn)化，尤其在空腹時(shí)的胃液中轉(zhuǎn)化迅速；3'α-異普伐他汀為普伐他汀的一個(gè)主要轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，其生成的最適pH值是2；普伐他汀在腸道pH條件下較穩(wěn)定，不發(fā)生明顯轉(zhuǎn)化。 普伐他汀主要在小腸中上部吸收，最佳吸收部位在十二指腸。肝臟是普伐他汀