細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)治療腎細(xì)胞癌的臨床研究.pdf

1、目的:腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率僅次于膀胱癌的惡性腫瘤,臨床上30％-40％的腎細(xì)胞癌患者就診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,約50％的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良。目前,手術(shù)切除是臨床局限性腎細(xì)胞癌的唯一有效治療手段,但晚期腎細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高,加上腎細(xì)胞癌對(duì)化療和放療不敏感,腎細(xì)胞癌仍缺乏有效的治療手段,但其細(xì)胞特殊的生物學(xué)特性使腎癌成為為數(shù)不多的對(duì)生物免疫治療有效的腫瘤之一。
　　 隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展,腫瘤的生物

2、免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種腫瘤治療手段。其中,一種新型的免疫活性細(xì)胞一一細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells,CIK),又稱為自然殺傷樣T細(xì)胞,是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子(CD3McAb、IL-2、IFN-γ、IL-1α等)共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的以CD3'CD56+T細(xì)胞為主的一群異質(zhì)細(xì)胞,具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣、對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞敏感,對(duì)G0

3、期細(xì)胞也有殺傷作用、殺瘤活性不受環(huán)孢素A(CsA)和FK506等免疫抑制劑的影響、對(duì)正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性小、能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas-FasL凋亡等諸多優(yōu)點(diǎn),為腫瘤的免疫治療開辟了全新的視角。
　　 本實(shí)驗(yàn)選取34例腎細(xì)胞癌術(shù)后患者,AJCC分期為Ⅰ-Ⅲ期,治療組19例患者應(yīng)用CIK細(xì)胞(2療程)聯(lián)合白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療,對(duì)照組15例患者僅給予IL-2治療。觀察兩組患者治療前后一般情況、肝腎功能及免疫功能

4、的變化;治療過程中觀察兩組患者的不良反應(yīng);并對(duì)治療組和對(duì)照組1年生存率進(jìn)行比較,從而為臨床生物免疫治療提供科學(xué)的依據(jù)。
　　 方法:
　　 1.選取34例腎細(xì)胞癌術(shù)后患者,AJCC分期為Ⅰ-Ⅲ期,所有患者均在術(shù)后1-2周開始給予白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療,IL-2肌肉注射200萬U/次,隔天1次,連用14天,停用7天,21天為1個(gè)療程。
　　 2.將34例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,兩組間各項(xiàng)對(duì)比均無顯著性差

5、異,具有可比性。治療組19例,均在術(shù)后1月后開始應(yīng)用CIK細(xì)胞治療2療程(間隔2-3月),同時(shí)給予IL-2治療;對(duì)照組15例患者僅給予IL-2治療。
　　 3.對(duì)CIK細(xì)胞形態(tài)及增殖動(dòng)力學(xué)進(jìn)行觀察;治療期間嚴(yán)密觀察兩組患者一般情況的變化及不良反應(yīng),并對(duì)所有患者治療前后的T細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞、NK細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定并分別對(duì)比其治療前后變化;并對(duì)治療組和對(duì)照組患者

6、生存期進(jìn)行比較。
　　 結(jié)果:
　　 1.經(jīng)CD3Ab及IL-2共刺激后的外周血單個(gè)核細(xì)胞在培養(yǎng)后的第4天數(shù)量開始明顯增加,細(xì)胞體積明顯增大,第14天細(xì)胞數(shù)目最多,第16天數(shù)目開始有所下降。
　　 2.在治療組(19例)及對(duì)照組(15例)患者中,一般情況未見明顯變化的例數(shù)分別為1(5.3％)、3(20.096);食欲和體力改善的為15(78.9％)、11(73.3％);癌性疼痛減輕的為10(52.7％)、7(46

7、.7％);體重增加例數(shù)為9(47.4％)、5(33.3％),與對(duì)照組相比,治療組卡氏評(píng)分明顯升高。
　　 3.治療組及對(duì)照組患者治療前后化驗(yàn)外周血白細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮均無明顯變化,P值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這從另一方面表明CIK治療副作用小,對(duì)患者骨髓、肝腎功無明顯損害。
　　 4.接受CIK細(xì)胞治療的患者外周血CD8+T細(xì)胞、CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞比值較治療前明顯下降(p＜0.05);CD3+T細(xì)胞、CD4+T

8、細(xì)胞、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯升高(p＜0.05),具有顯著性差異。而對(duì)照組上述指標(biāo)中,CD8+T細(xì)胞、CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞較治療前未見明顯下降(p＞0.05);T細(xì)胞亞群各指標(biāo)水平(CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比值)及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前有所升高(p＞0.05),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5.應(yīng)用IL-2治療過程中,治療組3例、對(duì)照組2例患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn),體溫最高38.3℃

9、,其中4例患者發(fā)熱持續(xù)4-6小時(shí)后自行緩解,僅1例患者經(jīng)對(duì)癥處理后體溫降至正常;治療組患者在CIK回輸過程中僅有1例出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38℃,能自行緩解,未見寒戰(zhàn)、過敏、休克、皮疹等不良反應(yīng)。
　　 6.對(duì)治療組及對(duì)照組患者進(jìn)行隨訪,兩組1年生存率分別為:治療組患者為100％、對(duì)照組為87％,p=0.10,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:
　　 腎細(xì)胞癌患者術(shù)后經(jīng)CIK細(xì)胞(2療程)聯(lián)合白介素-2治療后,大多數(shù)患者的