土震素B的類似物設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究及二芳醚基哌嗪類衍生物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性初步研究.pdf

1、第一部分是在前期的工作基礎(chǔ)上圍繞具有強(qiáng)效乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制活性的天然產(chǎn)物土震素B(territremB，IC50:7.8nmol/L)為先導(dǎo)化合物展開的。 以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑之一。 在前期的探索中，我們利用簡(jiǎn)化土震素B含有多個(gè)手性中心的A/B/C環(huán)的方法設(shè)計(jì)合成吡喃酮土震素B的D/E環(huán)類似物，并取得了一些較好的效果。 本文進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了七個(gè)系列的吡啶

2、酮類土震素B類似物，其中結(jié)構(gòu)未見報(bào)道的新化合物共89個(gè)(包括78個(gè)目標(biāo)化合物)。 體外AChE抑制測(cè)定表明僅少數(shù)吡啶酮類化合物顯示微弱的AChE抑制活性；然而意外的是：初步對(duì)該類化合物的體外細(xì)胞毒活性測(cè)試顯示部分化合物具有一定的細(xì)胞毒活性，其中化合物2.92、2.112、2.113和2.73對(duì)P388D1細(xì)胞株的IC50值達(dá)到10-6mol/L數(shù)量級(jí)與陽性對(duì)照物DDP相近。 第二部分是對(duì)二芳醚基哌嗪類衍生物的初步研究。

3、 為了進(jìn)一步擴(kuò)大在抗腫瘤藥物的篩選范圍，本文利用拼合原理，在二芳基醚結(jié)構(gòu)上引入哌嗪類衍生物，初步設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列共21個(gè)未見報(bào)道的二芳醚基哌嗪類衍生物新化合物。 體外生物活性測(cè)定表明一些合成的目標(biāo)化合物具有顯著的細(xì)胞毒活性，它們的IC50值達(dá)到了10-6mol/L級(jí)別；其中化合物3.39對(duì)Eca109和CNE細(xì)胞株顯示出強(qiáng)效的細(xì)胞毒活性，其IC50值分別為7.1×10-6mol/L和4.5×10-6mol/L；化合物3.