頭孢妥侖人體生物等效性及大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、為了測定頭孢妥侖匹酯片劑(受試制劑)和頭孢妥侖匹酯細(xì)粒劑(參比制劑)的生物等效性，我們?cè)O(shè)計(jì)了由24名健康志愿者參加的單劑量、雙周期、交叉口服等劑量受試制劑和參比制劑的實(shí)驗(yàn)，并建立了頭孢妥侖的高效液相色譜測定方法，以此來測定頭孢妥侖血漿樣品的藥物濃度，計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度，評(píng)價(jià)兩制劑的生物等效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩制劑中主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無顯著性，且該方法簡便靈敏，頭孢妥侖匹酯片劑和頭孢妥侖匹酯細(xì)粒劑具有生物等效性。

2、 頭孢妥侖匹酯(CDTR-PI)作為頭孢妥侖(CDTR)的前體藥物，在小腸中迅速水解成頭孢妥侖從而發(fā)揮抗菌作用。本實(shí)驗(yàn)表明頭孢妥侖匹酯的這種水解作用可明顯地被酯酶抑制劑奧利司他所抑制。該結(jié)果提示頭孢妥侖匹酯在小腸酯酶的作用下通過生物轉(zhuǎn)化生成頭孢妥侖。 由于頭孢妥侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢氨芐Cephalexin(CEX)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，而頭孢氨芐作為β-內(nèi)酰胺類抗生素，其在小腸的吸收機(jī)制已被證實(shí)與腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Peptl有關(guān)。因此，

3、頭孢妥侖在腸道是否會(huì)有相同的吸收機(jī)制，是本研究的課題之一。利用3種已知為Peptl底物的藥物進(jìn)行頭孢妥侖在腸道吸收的抑制實(shí)驗(yàn)，從而了解其腸道吸收機(jī)制。最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明頭孢妥侖在腸道吸收也同樣與腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Peptl相關(guān)。 在對(duì)頭孢妥侖肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究過程中，我們首先建立了頭孢妥侖LC-MS的測定方法，測定其在細(xì)胞等其他生物樣品中的濃度。大鼠游離肝細(xì)胞藥物攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢妥侖的攝取過程有時(shí)間依賴性。而在腎切片實(shí)驗(yàn)中，其攝取

4、時(shí)間．濃度曲線呈線性，Km=22.81μM，且OAT1的模型藥物對(duì)氨基馬尿酸(p-aminohippuric acid PAH)、OAT3的模型藥物盤尼西林-G(benzylpenicillin PCG)、丙磺舒(probenecid)及PepTl的模型藥物甘氨肌氨酸(Gly-Sar)都對(duì)頭孢妥侖的攝取有抑制作用。該結(jié)果提示，頭孢妥侖在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)過程可能與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白rOatl，rOat3和Pept1有關(guān)，且其排泄機(jī)理除了腎小球?yàn)V過以外，也