高尿酸血癥與血管內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物,人類進(jìn)化過程中尿酸酶基因突變,導(dǎo)致功能失活,使人的血尿酸水平較其它哺乳動(dòng)物高。臨床觀察到高尿酸血癥與心血管疾病有密切聯(lián)系。流行病研究發(fā)現(xiàn),人群中隨血尿酸水平升高,心血管疾病和代謝綜合征等的發(fā)病率隨之升高。多項(xiàng)研究顯示血管內(nèi)皮功能損傷是心血管疾病的重要始動(dòng)因素,而關(guān)于尿酸影響血管內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)研究較少,尚存在一定分歧。
　　 目的:1)通過人群研究進(jìn)一步證實(shí)高尿酸血癥與其他代謝性疾病和心血管疾病的相關(guān)性,并探索

2、單純無癥狀性高尿酸血癥人體內(nèi)是否存在血管內(nèi)皮功能損傷；
　　 2)利用尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀升高大鼠血清尿酸水平,建立動(dòng)物模型,并在動(dòng)物模型觀察單純高尿酸對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響:3)通過建立長期高尿酸血癥模型,觀察單純高尿酸血癥能否造成大鼠主動(dòng)脈及腎臟的病理變化。
　　 方法:
　　 1)多因素分析法分析2008年某體檢人群病史、查體資料和生化檢測指標(biāo),探討高尿酸血癥和各代謝異常的相關(guān)性；并選取單純無癥狀性高尿酸血癥

3、94人,研究單純無癥狀性高尿酸血癥與血管內(nèi)皮功能損傷的關(guān)系。
　　 2)使用2％的氧嗪酸飼料和100umol/L的尿酸水建立高尿酸血癥動(dòng)物模型,并使用別嘌醇阻止尿酸的升高,以NO、ET-1、ICAM作為血管內(nèi)皮損傷的血清學(xué)指標(biāo),觀察單純升高尿酸對(duì)血管內(nèi)皮損傷的影響。
　　 3)通過先使用2％的氧嗪酸飼料和100umol/L的尿酸水,后增加氧嗪酸灌胃的方法建立長期高尿酸血癥動(dòng)物模型,使用HE染色下內(nèi)膜-中膜厚度、內(nèi)皮炎性細(xì)

4、胞浸潤以及脂紋、脂斑的形成作為血管損傷的早期指標(biāo)及腎葉間小動(dòng)脈增殖、小動(dòng)脈管壁增厚作為腎臟損傷的指標(biāo),分析高尿酸血癥對(duì)大鼠主動(dòng)脈及腎臟的病理變化,并通過對(duì)主動(dòng)脈和腎臟的eNOS、ET-1、ICAM等的免疫組化染色和血清NO、ET-1、ICAM的檢測進(jìn)一步尋找血管損傷的證據(jù)。
　　 結(jié)果:
　　 1)人群高尿酸血癥患病率14.3％,男性21.4％,女性11.5％;高尿酸血癥組各代謝異常的患病率均較非高尿酸血癥組高(P<0.

5、01),在調(diào)整了年齡性別后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高尿酸血癥增加各代謝異常的發(fā)生危險(xiǎn),多元Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平和肥胖、高血壓、低HDL-C、高TG、脂肪肝顯著獨(dú)立相關(guān)。高尿酸血癥組hs—CRP血清濃度較非高尿酸血癥組明顯高,差異有顯著性(P<0.01)；但兩組TNF—α濃度差異無顯著性；高尿酸血癥組血清NO濃度較非高尿酸血癥人群明顯降低(P<0.01),血清ET-1水平及:ICAM水平均較非高尿酸血癥人群明顯升高(P<

6、0.01)。
　　 2)造模17天時(shí)單造模組ET—1、ICAM濃度較對(duì)照組升高,但無顯著性差異,分別較單治療組和造模+治療組升高,提示高尿酸血癥能夠升高ET-1、ICAM,且降尿酸治療,可以降低ET-1、ICAM；造模17天時(shí)單造模組NO濃度較對(duì)照組顯著降低(P<0.05),分別較單治療組和造模+治療組降低,提示高尿酸血癥能夠降低NO濃度,且降尿酸治療,可以使NO濃度恢復(fù)。3)模型組部分大鼠可見動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜-中膜厚度輕度增

7、加,但無顯著性差異(P=0.067)；浸潤于內(nèi)膜的炎性細(xì)胞數(shù)輕度增多,差異無顯著性(P=0.12):模型組1只動(dòng)物動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)小脂斑,表現(xiàn)為大量泡沫細(xì)胞聚集成堆,周邊可找到單核巨噬細(xì)胞。但病灶內(nèi)未找到變性的膠原纖維。模型組主動(dòng)脈內(nèi)膜eNOS表達(dá)較對(duì)照組明顯減少、ET-1、ICAM表達(dá)顯著高于對(duì)照組(p<0.05),模型組腎臟小動(dòng)脈增殖和小動(dòng)脈管壁厚度較對(duì)照組明顯增加；模型組ET-1、ICAM表達(dá)顯著高于對(duì)照組,但eNOS表達(dá)兩組間無顯著

8、性差異。
　　 結(jié)論:
　　 1)高尿酸血癥與肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂、脂肪肝等多項(xiàng)代謝異常均有顯著相關(guān)性,是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。單純無癥狀高尿酸血癥患者存在血管內(nèi)皮功能損傷,高尿酸血癥可能通過損傷血管內(nèi)皮功能和刺激C反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生而參與高血壓、血脂異常、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生發(fā)展。
　　 2)短期高尿酸血癥(2周)可以降低大鼠血清NO值,輕度升高ET-1和ICAM值。
　　 3)長期高尿酸血癥(1