功能型羧酸為離去基團(tuán)的鉑配合物的合成、生物活性及其作用機(jī)制研究.pdf_第1頁(yè)
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1、鉑類抗癌配合物中離去基團(tuán)對(duì)配合物的水溶性、穩(wěn)定性、毒副作用以及化合物在各個(gè)組織中的分布有著較大的影響。合適的離去基團(tuán)可以減少配合物的毒副作用,增強(qiáng)其抗癌活性。本文主要通過(guò)對(duì)鉑配合物離去基團(tuán)進(jìn)行修飾和改變,以期獲得具有較好應(yīng)用前景的鉑類抗癌配合物。
  本文從兩個(gè)方面對(duì)鉑配合物的離去基團(tuán)進(jìn)行改變和修飾,包括(1)將本身具有生理活性的基團(tuán)(NO供體)連接到鉑配合物的離去基團(tuán)上,因?yàn)镹O供體可以在體內(nèi)釋放NO,可以與鉑配合物協(xié)同作用于癌

2、細(xì)胞,一方面可能提高鉑配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性,另一方面可能在一定程度上克服鉑藥的耐藥性。(2)通過(guò)引入功能型基團(tuán),調(diào)節(jié)鉑配合物的動(dòng)力學(xué)活性,改變離去基團(tuán)在體內(nèi)的水合速率,使鉑配合物可以減少與各種含硫蛋白作用,從而可以有效的與腫瘤細(xì)胞作用。
  在合成的含NO供體的鉑配合物中,部分配合物顯示了較好的抗癌活性,特別是以3-硝酸酯-1,1-環(huán)丁二羧酸(L4)為離去基團(tuán)的鉑配合物?;衔铫?4和Ⅰ-5顯示了一定的水溶性和較強(qiáng)的細(xì)胞毒

3、活性,其中化合物Ⅰ-5在初篩中對(duì)所測(cè)試的3個(gè)細(xì)胞系顯示了優(yōu)于順鉑的抗腫瘤活性。將化合物Ⅰ-4、Ⅰ-5和順鉑對(duì)4個(gè)腫瘤細(xì)胞和1個(gè)正常細(xì)胞進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)胞毒活性研究,發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ-5對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物活性基本與順鉑相當(dāng),但對(duì)正常細(xì)胞的毒性卻比順鉑低很多。
  由于卡鉑的離去基團(tuán)(1,1-環(huán)丁二羧酸)離去速率比較慢,卡鉑不能快速與DNA結(jié)合,導(dǎo)致其活性低于順鉑。將功能型羰基引入到1,1-環(huán)丁二羧酸中,合成了配體(L5),這樣一方面可以保

4、持配合物的水溶性,提高它的脂溶性;另一方面可以改變鉑配合物的動(dòng)力學(xué)活性,增加與DNA的作用速率。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)化合物Ⅱ-2和卡鉑結(jié)構(gòu)比較類似,但化合物Ⅱ-2可以快速與DNA作用,其抗癌活性要優(yōu)于卡鉑。
  此外,設(shè)計(jì)了以氯離子和羧酸根同為離去基團(tuán)的鉑配合物Ⅲ-1、Ⅲ-2和Ⅲ-3,一方面可以利用氯離子快速離去的優(yōu)勢(shì),使部分水合物快速與DNA共價(jià)結(jié)合,提高鉑配合物的抗腫瘤活性;另一方面可以利用羧酸根基團(tuán)提高鉑配合物的水溶性和穩(wěn)定性。由于

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