醛酮還原酶1C3(AKR1C3)：耐藥乳腺癌治療的新靶標(biāo).pdf

1、AKR1C3（aldo-keto reductase1C3，醛酮還原酶1C3），是醛酮還原酶超家族的成員之一，與多種腫瘤密切相關(guān)。最近，AKR1C3已被證實(shí)與人乳腺癌的阿霉素(Doxorubicin，DOX)耐藥有關(guān)。在本研究中，我們嘗試著探索AKR1C3誘導(dǎo)腫瘤耐藥的機(jī)制。
　　本文首先成功建立了對(duì)阿霉素耐藥的人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/DOX，并且發(fā)現(xiàn)，與親本MCF-7細(xì)胞相比，在MCF-7/DOX細(xì)胞內(nèi)AKR1C3有較高的表達(dá)

2、水平。為了研究AKR1C3在阿霉素耐藥中所發(fā)揮的作用，進(jìn)一步地，我們構(gòu)建了AKR1C3穩(wěn)定高表達(dá)的細(xì)胞系，命名為MCF-7/AKR1C3。在MCF-7/AKR1C3細(xì)胞中，通過(guò)CCK-8細(xì)胞藥物敏感實(shí)驗(yàn)和DAPI染色凋亡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性大幅度的降低了（IC50值增加了3.2倍）。有意思的是，當(dāng)AKR1C3高表達(dá)時(shí)，腫瘤抑制基因:PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted onch

3、romosome ten，第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因)發(fā)生了缺失。繼發(fā)于PTEN丟失，MCF-7/AKR1 C3細(xì)胞內(nèi)活化的磷酸化Akt(p-Akt)水平也顯著地上調(diào)了。另外，AKR1C3誘導(dǎo)的阿霉素耐藥可以被Akt抑制劑(LY294002)逆轉(zhuǎn)。此外，我們發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌組織中，AKR1C3和PTEN的表達(dá)水平之間存在著負(fù)相關(guān)性（標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)系數(shù)為-0.71;P=0.048）。綜上所述，我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，AKR1C3誘導(dǎo)