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文檔簡介
1、目的:中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后神經(jīng)元再生困難,主要是由于軸突生長抑制因子阻礙了受損神經(jīng)纖維的再生。近年來研究發(fā)現(xiàn),RGMa(repulsive guidance molecule,RGM)不但是一種軸突導(dǎo)向分子,還是一種新的,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生具有抑制作用的膜蛋白。作為RhoA-Rho激酶信號(hào)通路中關(guān)鍵中介因子之一的RhoA(Ras homologousA),參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后軸突生長抑制性信號(hào)的傳遞,在軸突再生過程中起關(guān)鍵作用。本
2、研究將在大鼠局灶性腦缺血/再灌注后的不同時(shí)相檢測RGMa和RhoA在缺血側(cè)皮質(zhì)和海馬中的表達(dá),并探討大鼠皮質(zhì)和海馬中RGMa表達(dá)在慢性腦缺血的不同時(shí)期的動(dòng)態(tài)變化,從而探討RGMa在急、慢性缺血性腦損傷中對(duì)軸突生長及再生的影響,以及電刺激小腦頂核對(duì)缺血后皮質(zhì)和海馬中阻礙神經(jīng)再生的RGMa和RhoA表達(dá)的影響。 方法: 第一部分:成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠128只,采用線栓法制作大鼠大腦中動(dòng)脈缺血/再灌
3、注(middle cerebral arteryocclusion,MCAO)模型,隨機(jī)分為8組,分別為假手術(shù)組、缺血再灌注后12h、24h、48h、1w、2w組(模型組),缺血/再灌注+電刺激小腦項(xiàng)核組(FNS干預(yù)組,分為24h和2w組),F(xiàn)NS處理組在缺血2h后再灌注時(shí)立即給予電刺激小腦頂核1h,分別在再灌注24h及2w時(shí)取標(biāo)本。然后通過HE染色進(jìn)行病理觀察神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài),逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)的方法檢測缺血側(cè)皮質(zhì)和
4、海馬內(nèi)RGMa和RhoA mRNA的表達(dá)情況,免疫組織化學(xué)的方法檢測缺血側(cè)皮質(zhì)和海馬內(nèi)RGMa蛋白及相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)相同部位軸突的生長狀況。 第二部分:選用成年雄性SD大鼠40只,采用持續(xù)性雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法制備慢性缺血?jiǎng)游锬P停S機(jī)分為假手術(shù)組和缺血后2w,4w,6w,8w組。Morris水迷宮檢測大鼠認(rèn)知功能障礙,RT-PCR法檢測皮質(zhì)和海馬RGMa的表達(dá)情況,Western blotting法檢測皮質(zhì)和海馬RGMa蛋白表達(dá)變化。
5、 結(jié)果: 第一部分:局灶腦缺血/再灌注后不同時(shí)相RGMa mRNA和蛋白在缺血側(cè)皮質(zhì)、海馬的表達(dá)均有增加,48h達(dá)高峰(P<0.01),在隨后的2周內(nèi)稍有下降,仍持續(xù)高表達(dá)(P<0.01),與此類似,RhoA mRNA也在48小時(shí)表達(dá)量最多(P<0.05)。在正常大鼠脈絡(luò)叢,血管周圍,小腦浦氏細(xì)胞及腦干神經(jīng)元中可見RGMa陽性表達(dá)。和單純?nèi)毖?再灌注組相比,F(xiàn)NS干預(yù)組缺血側(cè)皮質(zhì)和海馬中RGMa和 RhoAmRNA表達(dá)顯
6、著降低(P<0.01),神經(jīng)缺損癥狀明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。免疫組化顯示在缺血再灌注24h時(shí),軸突的破壞最嚴(yán)重(P<0.05),隨后軸突蛋白表達(dá)逐漸增加(P<0.05),F(xiàn)NS干預(yù)后軸突損傷情況有所改善(P<0.01)。 第二部分:Morris水迷宮顯示大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎4w時(shí)出現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙(P<0.01),8w時(shí)學(xué)習(xí)記憶能力仍然降低(P<0.05),沒有恢復(fù)的趨勢。與假手術(shù)組相比,皮質(zhì)和海馬中的RGMa mRNA和
7、蛋白在2w時(shí)開始升高(P<0.01),在隨后的4w、6w、8w表達(dá)呈上升趨勢(P<0.01)。 結(jié)論 大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷后缺血皮質(zhì)和海馬中RGMa及RhoA-Rho激酶信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子RhoA表達(dá)升高;電刺激小腦頂核治療后大鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙有所改善,缺血皮質(zhì)和海馬RGMa及RhoA的表達(dá)降低;二者表達(dá)降低后,減輕缺血損害對(duì)軸突的損傷,促進(jìn)軸突的再生。另外,慢性腦缺血后大鼠皮質(zhì)及海馬中RGMa表達(dá)的升高可能是成
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