復(fù)方新諾明在三疣梭子蟹和沙拉沙星在中華絨螯蟹體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué).pdf

1、本文主要分為三個(gè)部分，第一部分研究了磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）和甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP）對(duì)海水動(dòng)物源致病性弧菌的體外和體內(nèi)藥效學(xué)；第二部分研究了三疣梭子蟹（Portunus trituberculatus）口灌SMZ-TMP后，SMZ、TMP在三疣梭子蟹血淋巴中的藥動(dòng)學(xué)以及在肝胰腺、肌肉、鰓三種組織中的分布和消除規(guī)律；第三部分研究了口灌給藥后，鹽酸沙拉沙星（Sarafloxacin hyd

2、rochloride）在中華絨螯蟹（Eriocheir sinensis）的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及體外藥效學(xué)，建立了藥動(dòng)/藥效（PK/PD）關(guān)系。主要結(jié)果如下：
　　1、SMZ和TMP對(duì)海水弧菌的體外和體內(nèi)藥效學(xué)
　　采用微量肉湯稀釋法測(cè)SMZ、TMP單藥及SMZ:TMP=50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5時(shí)對(duì)44株海水弧菌的最小抑菌濃度（MIC），選擇MIC值最小的SMZ:TMP比例與SMZ:TMP

3、=5:1比例對(duì)三疣梭子蟹進(jìn)行抗弧菌感染試驗(yàn)。結(jié)果顯示，SMZ:TMP=1:1的MIC值范圍0.3125~5μg/mL，其中0.3125μg/mL和0.625μg/mL的菌株數(shù)有32株，比其他幾個(gè)比例的抑菌效果好；SMZ:TMP=5:1 MIC值在0.3125μg/mL和0.625μg/mL的菌株數(shù)有19株?？够【腥驹囼?yàn)中，注射相同濃度的菌液時(shí)，SMZ:TMP=1:1組的蟹存活數(shù)比SMZ:TMP=5:1組的多。體內(nèi)外藥效結(jié)果表明 SMZ

4、與 TMP總量相等的情況下，SMZ:TMP=1:1的復(fù)方藥物比SMZ:TMP=5:1的抑制弧菌效果好。
　　2、SMZ和TMP在三疣梭子蟹體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和組織分布與消除
　　采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）研究水溫28±1℃，鹽度20的海水養(yǎng)殖條件下，以兩種不同比例（SMZ:TMP=5:1和SMZ:TMP=1:1），SMZ和TMP總劑量為100 mg/kg對(duì)三疣梭子蟹口灌給藥，SMZ與TMP在血淋巴中的藥動(dòng)學(xué)以及在肝胰腺

5、、肌肉和鰓中的藥物分布與消除。
　　用統(tǒng)計(jì)矩原理分析得出血淋巴中 SMZ和TMP的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：SMZ:TMP=5:1組與SMZ:TMP=1:1組SMZ達(dá)峰時(shí)間（Tmax）都為4h，峰濃度（Cmax）分別為64.974 mg/L和46.188 mg/L，曲線下面積（AUC0-∞）分別為1975.449 mg?h/L和1367.183 mg?h/L，分布容積（Vz/F）分別為1.528 L/kg和1.338 L/kg，消除半衰

6、期（T1/2z）分別為25.127h和25.35h，平均駐留時(shí)間（MRT0-∞）分別為30.832h和26.668h；SMZ:TMP=5:1組與SMZ:TMP=1:1組TMP的Tmax分別為4h和6h，Cmax分別為0.622 mg/L和1.371 mg/L，AUC0-∞分別為25.444 mg?h/L和62.862 mg?h/L，Vz/F分別為42.272 L/kg和34.793 L/kg，T1/2z分別為44.633h和30.314

7、h，MRT0-∞分別為66.232h和46.232h?？梢姡琒MZ和TMP在三疣梭子蟹體內(nèi)吸收較快，TMP比SMZ分布廣泛。SMZ:TMP=1:1組TMP峰濃度約是SMZ:TMP=5:1組的2倍。
　　肝胰腺、肌肉和鰓中的SMZ與TMP藥物濃度-時(shí)間關(guān)系都用統(tǒng)計(jì)矩原理分析。SMZ參數(shù)如下：SMZ:TMP=5:1組Tmax都為4h，Cmax依次為51.979 mg/kg、45.807 mg/kg和45.972 mg/kg，AUC0-

8、∞依次為1659.91 mg?h/kg、1565.275 mg?h/kg和1450.696 mg?h/kg，T1/2z依次為27.369h、16.921h和21.055h；SMZ:TMP=1:1組Tmax依次為2h、4h和4h，Cmax依次為19.960 mg/kg、22.253 mg/kg和25.429 mg/kg，AUC0-∞依次為660.339 mg?h/kg、564.332 mg?h/kg和949.593 mg?h/kg，T1/

9、2z依次為34.763h、19.254h和18.302h。TMP參數(shù)如下：兩個(gè)組的Tmax都為4h，SMZ:TMP=5:1組Cmax依次為90.992 mg/kg、2.389 mg/kg和7.337 mg/kg，AUC0-∞依次為2500.585 mg?h/kg、82.198 mg?h/kg和193.630 mg?h/kg，T1/2z依次為18.679h、26.572h和27.688h；SMZ:TMP=1:1組Cmax依次為141.28

10、0 mg/kg、5.352 mg/kg和10.075 mg/kg，AUC0-∞依次為1892.59 mg?h/kg、110.384 mg?h/kg和211.605 mg?h/kg，T1/2z依次為18.116h、49.682h和28.501h。結(jié)果表明，SMZ和TMP在肝胰腺、肌肉和鰓中吸收較快，消除也快。SMZ在三種組織中分布較均勻，而TMP主要分布在肝胰腺中，肌肉和鰓中的TMP含量基本低于10 mg/kg。根據(jù)肌肉中SMZ和TMP的

11、殘留，建議 SMZ:TMP以5:1比例給藥時(shí)，休藥期定為16d；SMZ:TMP以1:1比例給藥時(shí)休藥期定為14d。綜合藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及休藥期的結(jié)果得出SMZ:TMP=1:1為三疣梭子蟹弧菌病的最佳用藥比例，為三疣梭子蟹細(xì)菌性疾病的防治提供了理論依據(jù)。
　　3、鹽酸沙拉沙星在中華絨螯蟹體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)
　　采用RP-HPLC法，研究了以30 mg/kg口灌給藥中華絨螯蟹，鹽酸沙拉沙星在雄蟹和雌蟹體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，檢測(cè)了鹽酸沙拉沙

12、星對(duì)致病性氣單胞菌的MIC，建立了PK/PD關(guān)系。雌蟹和雄蟹血漿沙拉沙星濃度-時(shí)間關(guān)系曲線均符合一級(jí)吸收的二室開放動(dòng)力學(xué)模型。雌蟹和雄蟹血藥Tmax為4h，Cmax分別為5.619±1.192 mg/L和7.775±1.426 mg/L。沙拉沙星在雌蟹和雄蟹體內(nèi)分布廣泛，其V/F分別為3.801 L/kg和2.871 L/kg；T1/2β分別為51.982 h和55.956 h，CL/F為0.138 L/h/kg和0.087 L/h/k

13、g，AUC分別為209.1 mg?h/L和325.5 mg?h/L。中華絨螯蟹扣蟹致病菌嗜水氣單胞菌HX1b1、維氏氣單胞菌CMX313和CMX4對(duì)鹽酸沙拉沙星的體外MIC分別為0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.25μg/mL。以30 mg/kg單劑量給藥，嗜水氣單胞菌HX1B1的Cmax/MIC=15.55（雄蟹）和11.24（雌蟹）、AUC0-24/MIC=197（雄蟹）和145.4（雌蟹），維氏氣單胞菌CMX313和CMX