喹唑啉類非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)合成、抗腫瘤活性篩選,雜環(huán)化合物庫(kù)的構(gòu)建.pdf

1、惡性腫瘤是當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。近幾年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明：全球新發(fā)癌癥患者約1200萬(wàn)，因癌癥死亡760萬(wàn)人，每天約有2萬(wàn)人死于癌癥。此外，癌癥的發(fā)病率還在持續(xù)上升，預(yù)計(jì)2020年全球新發(fā)癌癥患者將達(dá)1500萬(wàn)。惡性腫瘤已引起了世界各國(guó)政府與社會(huì)的重視，國(guó)家、學(xué)校、公司等投入了大量的科研力量進(jìn)行抗腫瘤藥物的研究。
　　 EGFR(表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)的信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)乎細(xì)胞的凋亡、增殖、分化、遷移和細(xì)胞周期循環(huán)，與腫瘤的形

2、成和惡化息息相關(guān)，近年來(lái)倍受研究者們的關(guān)注。通過(guò)對(duì)EGFR結(jié)構(gòu)的分析，選擇其特定部位作為靶點(diǎn)，干擾其信號(hào)傳導(dǎo)，已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)抗癌癥和抗腫瘤藥物的新思路。在一些已經(jīng)上市的以EGFR為靶點(diǎn)的藥物(如，Gefitinib，Tarceva)治療過(guò)程中，一個(gè)新的挑戰(zhàn)正在涌現(xiàn)：耐藥性。
　　 本研究在實(shí)驗(yàn)室前期工作的基礎(chǔ)上，致力于非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計(jì)合成工作。合成了兩類共32個(gè)化合物，并對(duì)所有化合物進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞株的抑制活性測(cè)試，活性較

3、好的化合物進(jìn)行了EGFR、HER2酪氨酸激酶及T790M位點(diǎn)突變的EGFR激酶的抑制活性測(cè)試，和Gefitinib耐藥的H1975細(xì)胞株抑制活性測(cè)試。大多數(shù)化合物顯示出了中等和較好的細(xì)胞抑制活性并且擁有良好的選擇性，少數(shù)化合物細(xì)胞抑制活性及激酶抑制活性要相當(dāng)或優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照化合物Gefitinib和CI-1033。在細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，部分第一類化合物我們通過(guò)A431細(xì)胞株的Western Blotting洗脫實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了其為非可逆EG

4、FR酪氨酸激酶磷酸化抑制劑；部分第二類化合物，我們進(jìn)行了人肺腺癌NCI-H1975裸鼠皮下移植瘤的藥效研究，展現(xiàn)出了較強(qiáng)的移植瘤生長(zhǎng)抑制作用及低毒副作用的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)生物活性結(jié)果，我們對(duì)兩類化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析討論，為進(jìn)一步的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了依據(jù)。
　　 藥物發(fā)現(xiàn)處于新藥開(kāi)發(fā)的源頭，是整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的最關(guān)鍵部分。構(gòu)建數(shù)量巨大的化合物庫(kù)對(duì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)以及先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究根據(jù)實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建化合物庫(kù)