佐匹克隆對映體的高效液相色譜流動相添加劑手性拆分方法研究.pdf

1、手性藥物的兩個對映異構體是組成上相同，能夠互成鏡像的一對分子，構象上的差異導致對映體分子在生物活性、毒理和代謝機理上都不同，往往一種旋光異構體有效，而它的對映體藥效很小，甚至沒有藥效或者具有相反的藥效。雖然藥物對映異構體表現(xiàn)出的藥效差別非常大，但是目前相當多的手性藥物是以外消旋體的形式出售。美國食品與藥品監(jiān)督管理局正式公布了關于手性藥物開發(fā)銷售的準則性文件，明確指出新上市的手性藥物一定要注明對映體純度，這提高了醫(yī)藥界對高旋光純度的手性藥

2、物的需求。因此在醫(yī)藥工業(yè)中，化合物對映體的拆分顯得日益重要。在眾多的手性拆分技術中，高效液相色譜(highperformanceliquidchromatography，HPLC)法是最簡單、重復性最好以及用途最廣泛的方法，在手性藥物的分離方面表現(xiàn)尤為突出。本文建立了手性流動相添加劑液相色譜法(CMPS)拆分佐匹克隆對映異構體：研究了反相液相色譜系統(tǒng)中β-環(huán)糊精(β-cycoldextrin)與佐匹克隆對映異構體手性包合的選擇性和色譜保

3、留行為。 在實驗中，首先通過Doehlert實驗設計優(yōu)化分離條件，建立了分離度與β-環(huán)糊精以及磷酸鹽緩沖液濃度關系的數(shù)學模型，并通過實驗予以驗證。 其次，建立了β-環(huán)糊精為手性流動相添加劑對佐匹克隆對映異構體拆分的高效液相色譜方法，色譜條件為色譜柱：ZorbaxRx-C18柱(5μm,4.6mm×250mm)；流動相為0.12mol/L磷酸鹽緩沖液：甲醇(75∶25，V/V)，其中含9.0mmol/L的β-環(huán)糊精，pH6

4、.0，流速為0.8ml/min；檢測波長305nm；進樣量20μl；柱溫為25℃。 第三，探討了β-環(huán)糊精作為手性流動像相添加劑對佐匹克隆對映異構體的手性選擇性和色譜保留行為的影響，系統(tǒng)研究了緩沖液濃度、pH值、甲醇有機溶劑強度以及溫度對包合物穩(wěn)定常數(shù)的影響，并做出了定量的描述。在各種實驗條件下得到的1/k'對β-環(huán)糊精的濃度呈現(xiàn)良好的線性關系，這表明，佐匹克隆對映異構體與β-環(huán)糊精之間相互作用是形成的1∶1的環(huán)糊精包合物。在最