神經(jīng)毒素自組裝納米粒的制備及其腦內(nèi)藥動(dòng)-藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：制備親水性多肽類藥物神經(jīng)毒素的自組裝納米粒（NT-SAN），并對(duì)其理化性質(zhì)及體外釋藥特性進(jìn)行考察。通過(guò)藥動(dòng)、藥效實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其鼻黏膜給藥后腦靶向性能及鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮。
　　方法：以聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物（PEG-g-PECA）為載體，乳化聚合法制備NT-SAN，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，制得的自組裝納米粒通過(guò)透射電鏡觀察其外觀；激光粒度測(cè)定儀/Zeta電位儀測(cè)定其平均粒徑和Zeta電位；FITC熒光標(biāo)記測(cè)定神經(jīng)毒素

2、的包封率和載藥量；透析袋法分別研究其在pH7.4和pH6.8的PBS緩沖液中的體外釋藥特性。并采用大鼠腦微透析技術(shù)對(duì)NT-SAN經(jīng)鼻黏膜給藥、肌內(nèi)注射及NT溶液肌內(nèi)注射后的腦內(nèi)藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行考察，熒光分光光度法跟蹤測(cè)定NT腦內(nèi)含量的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律；大鼠光照測(cè)痛儀用于NT-SAN鼻黏膜給藥和NT溶液肌內(nèi)注射后鎮(zhèn)痛效果的研究。
　　結(jié)果：PEG-g-PECA能包埋親水性多肽神經(jīng)毒素，制備的 NT-SAN平均粒徑為（89.6±3.91）nm，

3、多分散系數(shù)為（0.110±0.003），Zeta電位為（-38.81±0.47）mV，包封率為（58.43±0.62）％，載藥量為（0.81±0.16）%；在pH7.4和pH6.8的PBS緩沖液中的體外釋藥行為均符合Weibull方程，分別為lnln(1/1-Q)=0.474lnt-1.6121，r=0.9946（pH7.4）及l(fā)nln(1/1-Q)=0.351lnt–0.8271，r=0.9708（pH6.8）。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，NT-

4、SAN鼻黏膜給藥、NT-SAN肌內(nèi)注射和NT溶液肌內(nèi)注射的C(max)分別為89.26 ng·mL-1、67.79 ng·mL-1和4.73 ng·mL-1，T(max)分別為120.00 min、150.00 min和270.00 min，AUC(0→∞)分別為26320.88 ng·min·mL-1、19172.03 ng·min·mL-1和277.25 ng·min·mL-1，表明NT-SAN經(jīng)鼻黏膜給藥后有助于提高藥物的腦內(nèi)濃度

5、及生物利用度，使藥物更好的發(fā)揮腦靶向作用。藥效學(xué)結(jié)果顯示，NT-SAN鼻黏膜給藥后出現(xiàn)藥效雙峰，第一峰于給藥后立即顯現(xiàn)，第二峰出現(xiàn)于180 min，并于240 min左右達(dá)最大值；同等劑量（60μg·kg-1），NT-SAN鼻黏膜給藥后%MPE值大于NT溶液肌內(nèi)注射的%MPE值。藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)取得一致結(jié)果：采用PEG-g-PECA為載體制成自組裝納米制劑，并經(jīng)鼻黏膜給藥后具有良好的腦靶向性及明顯的藥效作用，是促使藥物直接有效吸收進(jìn)入腦效