甲氨蝶呤微球的制備及其經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、目的:以甲氨蝶呤(methotrexate)為模型藥物,制備甲氨蝶呤殼聚糖微球,并對其鼻腔給藥腦靶向傳遞系統(tǒng)進(jìn)行了研究。由于鼻腔中存在鼻纖毛清除系統(tǒng),溶液劑在鼻粘膜滯留的半衰期僅為15 min,因此提高藥物在鼻黏膜表面的滯留時(shí)間成為鼻腔給藥的關(guān)鍵。甲氨蝶呤在腦腫瘤治療中具有不可替代的作用,將其制成具有生物粘附性的殼聚糖微球用于鼻腔給藥,可以延長藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間,促進(jìn)藥物吸收,提高腦內(nèi)的藥物濃度,用于治療腦部腫瘤以減輕不良反應(yīng)等。<

2、br>　　 方法與結(jié)果:在文獻(xiàn)調(diào)研和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,確定以殼聚糖為載體材料,采用噴霧干燥法制備甲氨蝶呤殼聚糖微球,然后分別對制備工藝、處方等進(jìn)行單因素考察,在此基礎(chǔ)上通過四因素三水平正交實(shí)驗(yàn),以微球的收率和包封率為評價(jià)指標(biāo),確定制備甲氨蝶呤殼聚糖微球的最佳工藝條件。其中殼聚糖與甲氨蝶呤的濃度和液體的流速對制備過程有顯著的影響。按優(yōu)化處方制備的甲氨蝶呤殼聚糖微球,粒徑分布均勻,平均粒徑為4—5μm,符合鼻腔給藥要求；使用掃描電子顯微鏡觀

3、察到微球表面光滑,有凹陷、中空的結(jié)構(gòu)。DSC結(jié)果顯示藥物以無定形狀態(tài)分布于微球的骨架結(jié)構(gòu)中。進(jìn)一步對殼聚糖微球的特性進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)殼聚糖的性質(zhì)對微球的特性有很大的影響。隨著殼聚糖分子量的增加,藥物的釋放速度減慢,且不同載藥量的微球釋放行為也不同。釋放機(jī)理研究表明,甲氨蝶呤殼聚糖微球體外釋放行為符合Ritger-Peppas模型。黏膜粘附性及纖毛毒性考察結(jié)果表明,未交聯(lián)的甲氨蝶呤殼聚糖微球具有很好的粘附性,而且其粘附性與殼聚糖的分子量、

4、脫乙酰度和載藥量有很大的關(guān)系。在體蟾蜍上顎給予殼聚糖微球后,仍可見纖毛規(guī)律的擺動,表明甲氨蝶呤殼聚糖微球纖毛毒性很小。影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),甲氨蝶呤殼聚糖微球在強(qiáng)光4500±5001x,高溫60℃下外觀無明顯變化,在相對濕度75％的環(huán)境下,吸濕增重明顯,表明甲氨蝶呤殼聚糖微球具有一定的吸濕性,應(yīng)于干燥處密封保存。將甲氨蝶呤殼聚糖微球在室溫下密封放置6個月期間,外觀、含量、釋藥行為均無顯著變化。藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明,甲氨蝶呤注射給藥在腦

5、內(nèi)幾乎測不出藥物濃度,而鼻腔給予甲氨蝶呤溶液劑及自制的微球制劑,甲氨蝶呤可以經(jīng)鼻入腦,且微球的生物利用度是溶液劑的118％。這一方面是源于殼聚糖的粘附性,可以提高藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間:另一方面,殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑,也可以增加藥物的吸收。
　　 結(jié)論:以上各項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明殼聚糖微球延長了甲氨蝶呤在鼻腔中的滯留時(shí)間,利于藥物的充分吸收,且緩釋效果良好,可以提高甲氨蝶呤在腦內(nèi)的生物利用度。因此,甲氨蝶呤殼聚糖微球通過鼻腔給藥增加