交聯(lián)穩(wěn)定的酸敏感生物可降解聚合物膠束用于抗癌藥物紫杉醇的控制釋放.pdf

1、腫瘤化療給患者帶來的毒副作用引起人們極大的關注，為了降低化療藥物的毒副作用，提高其生物利用度，近年來人們大力開發(fā)各種藥物載體體系。理想的藥物載體應該本身對生物體有較好的生物相容性，能夠在體內長時間循環(huán)，能靶向到達腫瘤部位并快速釋放出藥物。所以，藥物釋放技術成為許多強效抗癌藥物能否成功應用于臨床的關鍵。本論文主要對兩種納米載體體系進行了研究。
　　論文第二章主要討論了新型酸敏感的、可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于紫杉醇（PTX）的快

2、速釋放。我們成功合成了兩嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯）。其疏水鏈段側鏈含有酸敏感的縮醛鍵和可光交聯(lián)的雙鍵。聚合物自組裝成膠束后，在紫外光照下發(fā)生核交聯(lián)。實驗結果顯示，交聯(lián)后的膠束在pH7.4條件下有著很高的穩(wěn)定性。但是在pH4.0和5.0的條件下，縮醛水解的半衰期分別為12.5小時和38.5小時。在理論載藥量為5~15wt.％時，該酸敏感的、可核交聯(lián)的聚合物膠束對疏水藥物P

3、TX的載藥效率高達76.0~93.2%。載藥膠束交聯(lián)后粒徑明顯減小（17-22nm）。體外釋放實驗中，該核交聯(lián)的膠束在pH7.4條件下有效地了抑制PTX的釋放，顯示了較高的穩(wěn)定性；但是在pH4.0和5.0的酸性條件下，可以快速的釋放出PTX。在23小時的時間內PTX的釋放量分別為90.0%和78.1%。MTT實驗說明，載有PTX的交聯(lián)膠束具有很好的抗腫瘤活性，在進入細胞后，很快地釋放出PTX，最終癌癥細胞存活率變得很低。交聯(lián)載藥膠束在R

4、AW264.7細胞中孵育24小時和72小時后，細胞存活率僅為26.7%和9.2%。綜上，這種新型的、酸敏感的可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束在抗腫瘤藥物釋放領域有著廣闊的應用前景。
　　在論文的第三章我們設計了主動靶向、核交聯(lián)、酸敏感三者有機結合的生物可降解聚合物膠束用于PTX的包裹和釋放。聚合物膠束主要由聚乙二醇-b-聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯（PEG-b-P(TMBPEC-co-AC)）和

5、半乳糖-聚乙二醇-b-聚己內酯（Gal-PEG-PCL）兩種聚合物構成。將上述兩種聚合物以及PTX混合后，在水溶液中能自組裝形成穩(wěn)定的，表面具有靶向分子，核內含有酸敏感基團的載藥膠束，在紫外光照射下膠束的核發(fā)生交聯(lián)。實驗結果表明，這種帶有半乳糖靶向的酸敏感可交聯(lián)生物可降解膠束經過紫外光照交聯(lián)后，顯示了較高的穩(wěn)定性。在用PB稀釋5000倍以及加入5倍量THF破壞的條件下，不會溶解成單鏈。但是在pH5.0的時候，由于疏水鏈段的縮醛部分快速水

6、解，使其疏水鏈段的親水性大大增強，可以快速釋放其包裹在內的抗癌藥物PTX。48小時內，該酸性pH條件下，PTX的釋放量高達82%。MTT實驗顯示，含有Gal配體的膠束和比相應的不含Gal配體的膠束有著更高的細胞毒性。72小時后不同Gal含量（0%、10%、20%）的核交聯(lián)的酸敏感載藥膠束對HepG2細胞的半致死量濃度分別是1μg/mL，0.6μg/mL以及0.1μg/mL。這很可能是由于膠束表面偶聯(lián)的Gal配體能特異性地識別肝癌HepG