盧帕他定通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)逆轉(zhuǎn)肺纖維化.pdf

1、肺纖維化是一種慢性炎性肺疾病,其最主要組織病理學(xué)特征為間質(zhì)性肺炎。肺纖維化的患病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增加,其確診五年后的生存率不到30％,且臨床并無(wú)十分有效的治療策略,目前使用的抗纖維化藥物效果也差強(qiáng)人意。因此發(fā)現(xiàn)新型的抗肺纖維化藥物迫在眉睫。在肺纖維化的發(fā)病過(guò)程中,機(jī)體免疫起著重要的調(diào)節(jié)作用。在重度肺纖維化期,肺部組織是以Th2型免疫反應(yīng)為主的抑制性免疫微環(huán)境,伴有低度的Th1型刺激性免疫反應(yīng)。此時(shí)的治療策略應(yīng)為打破這用Th2型免疫反應(yīng)

2、外加Treg參與介導(dǎo)的免疫抑制,同時(shí)保留部分Th1型免疫反應(yīng)進(jìn)行組織修復(fù)和免疫刺激。這也是為什么臨床使用抗炎藥物對(duì)抗纖維化效果不明顯的原因。機(jī)體的過(guò)敏同樣是由免疫反應(yīng)和過(guò)敏細(xì)胞參與介導(dǎo)發(fā)生的,Th2型免疫反應(yīng)此時(shí)也介導(dǎo)了過(guò)敏的產(chǎn)生,而Th1型免疫則不能引起過(guò)敏癥狀,起到一種保護(hù)作用。肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞活化都能介導(dǎo)免疫抑制或Th2型免疫反應(yīng),同時(shí)也與肺纖維化有著種種聯(lián)系。因此我們認(rèn)為應(yīng)用一種安全有效的抗過(guò)敏藥物能夠逆轉(zhuǎn)肺

3、纖維化時(shí)的抑制性免疫微環(huán)境并達(dá)到抗纖維化效果。本文首先在綜述中介紹了肺纖維化這種疾病的基本概況、發(fā)病機(jī)理、臨床診斷原則、臨床處置原則和目前用作抗纖維化治療的藥物以及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗纖維化藥物。還系統(tǒng)介紹了過(guò)敏性疾病與纖維化的聯(lián)系,包括過(guò)敏性哮喘與纖維化,嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞與纖維化的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)選擇的候選藥物盧帕他定是2003年上市的第二代組胺H1受體抑制劑,并具有PAF受體抑制作用,其被證明可以抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒

4、細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,同時(shí)具有良好的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)采用了博萊霉素所致小鼠肺纖維化模型和SiO2所致大鼠矽肺模型對(duì)盧帕他定的抗纖維化作用進(jìn)行評(píng)價(jià),并使用吡菲尼酮作為對(duì)照藥物。此外我們還比較了盧帕他定與H1受體抑制劑氯雷他定和PAF受體抑制劑CV-3988的抗纖維化作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,盧帕他定能提高博萊霉素所致肺纖維化小鼠生存率,降低肺部膠原沉積,減少上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生,逆轉(zhuǎn)肺纖維化。同時(shí)證明其能有效控制肺部炎癥,抑制炎性細(xì)胞和多種炎