不同環(huán)糊精衍生物對三種不同分子量藥物包合熱力學(xué)研究.pdf

1、藥物的溶解性與藥物在體內(nèi)的溶出度及生物利用度相關(guān)，直接影響到了臨床療效。近年來，人們注意到環(huán)糊精衍生物對藥物具有包合作用，能與藥物形成藥物-環(huán)糊精衍生物的包合物，改善藥物的理化特性，以此提高藥物溶解性，降低藥物的毒副作用，解決難溶性藥物的一系列問題。本課題以三種不同分子量的常用含氮藥物磺胺間甲氧嘧啶、諾氟沙星和西洛他唑（分子量分別為280.30、319.24、369.47）為研究對象，首次考察和比較了不同環(huán)糊精衍生物(β-CD、HP-β

2、-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)對這些含氮藥物的包合特征，并制備了與之相對應(yīng)的包合物，對其進(jìn)行了判定和評價；測定了三種主藥與五種環(huán)糊精衍生物的包合平衡常數(shù)，確定了主客分子包合摩爾比，比較了各種主藥與不同環(huán)糊精衍生物包合的差異性；進(jìn)一步研究了包合過程的熱力學(xué)變化，從熱力學(xué)角度探討包合機理，為今后的包合制劑研究拓展了新思路。
　　本文研究內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　①采用連續(xù)濃度梯度法確定了三種主藥（磺胺

3、間甲氧嘧啶、諾氟沙星、西洛他唑)與五種環(huán)糊精衍生物的最佳包合摩爾比；用超聲波法分別制備了各自包合物；以收率、包封率和溶出度為主要評價標(biāo)準(zhǔn)，評價了不同分子量主藥與不同環(huán)糊精衍生物的包合性能。實驗結(jié)果表明：就主藥而言，西洛他唑的包合產(chǎn)物收得率最高；從環(huán)糊精衍生物角度考察，收得率最高的是SPE7-β-CD和SBE7-β-CD包合的產(chǎn)物。在包封率方面，輔料SPE7-β-CD和SBE7-β-CD包合的包封率最高，主藥則以西洛他唑的包合物包封率最高

4、。分析原因可能為SPE7-β-CD和SBE7-β-CD通過修飾，加大了水溶性，親水性最好的同時還擴大了內(nèi)腔空間尺度，更適合做包合材料；西洛他唑分子量相對較大且大小與SPE7-β-CD和SBE7-β-CD內(nèi)腔空間尺度更匹配，其特有的空間結(jié)構(gòu)能夠更好的進(jìn)入環(huán)糊衍生物中空內(nèi)腔，能更好的進(jìn)行包合。
　?、诜謩e測定了磺胺間甲氧嘧啶、諾氟沙星、西洛他唑與β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD在25℃、3

5、7℃和45℃三種溫度下的相溶解度數(shù)據(jù)，比較分析不同環(huán)糊精衍生物對磺胺間甲氧嘧啶、諾氟沙星、西洛他唑的增溶效果，并對其做線性回歸，計算各自的包合平衡常數(shù)，分別驗證藥物客體分子與環(huán)糊精衍生物的最佳包合摩爾比。
　?、弁ㄟ^包合作用性質(zhì)進(jìn)行考察，研究包合過程中熱力學(xué)參數(shù)（K，ΔG、ΔH、ΔS）的變化。結(jié)果表明：不同藥物分別與不同環(huán)糊精衍生物在溫度分別為25℃、37℃、45℃時發(fā)生包合作用，其主客分子包合摩爾比均為1:1，對于不同主藥而言，

6、諾氟沙星與環(huán)糊精衍生物包合過程中的包合平衡常數(shù)最大，而在選擇的三個常見的含氮藥物中，諾氟沙星的pH值較低，說明主藥的pH影響包合的穩(wěn)定性和包合的難易程度；對于不同環(huán)糊精衍生物而言SPE7-β-CD、SBE7-β-CD與不同主藥包合過程的包合平衡常數(shù)最大，親水性越強，所形成的包合物越穩(wěn)定，包合過程越容易。
　　同理，通過比較分析可以得出ΔG、ΔH、ΔS相關(guān)結(jié)論，表明三種常見含氮主藥（磺胺間甲氧嘧啶、諾氟沙星、西洛他唑)與五種環(huán)糊精衍

7、生物(β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)的包合作用不僅與客體藥物分子的分子量有關(guān)，還與環(huán)糊精衍生物的種類有關(guān)。包合過程都是放熱反應(yīng)(ΔH<0)，因此升高溫度，將向著解離的方向進(jìn)行，使得熵值（ΔS）增加；而且疏水作用也引起熵值（ΔS）的增加，有利于包合的進(jìn)行。溫度為25℃、37℃、45℃時吉布斯自由能（ΔG）均為負(fù)值，且西洛他唑的吉布斯自由能（ΔG）變化最大，以此可知該包合過程在上述不同溫度下