疾病遺傳網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中兩整體基因間共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)推斷方法研究.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)分析指通過人類基因組中數(shù)以百萬計(jì)的單核苷酸多態(tài)性為標(biāo)記進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,從而發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜疾病發(fā)生的遺傳特征的一種分析策略。目前,“GWAS第一次浪潮”初戰(zhàn)告捷,已對(duì)一百多種疾病或表型進(jìn)行了GWAS研究。然而,第一輪GWAS的成果與預(yù)期結(jié)果差距甚遠(yuǎn),其結(jié)果難以解釋大部分復(fù)雜疾病的遺傳特征?？偨Y(jié)GWAS的失敗教訓(xùn),其中一個(gè)重要原因是因?yàn)閺?fù)雜疾病由多對(duì)基因共同作用發(fā)生,而單個(gè)基因效應(yīng)微小。孤立分開的研究單個(gè)基因及其表達(dá)難以確切地反映生

2、命現(xiàn)象本身及內(nèi)在規(guī)律。相互作用的基因構(gòu)成了復(fù)雜的疾病遺傳網(wǎng)絡(luò),并通過基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控大部分細(xì)胞活動(dòng)和功能。因此從系統(tǒng)的角度出發(fā)通過研究多基因的遺傳網(wǎng)絡(luò),才能闡明疾病發(fā)生的機(jī)理。目前,通過數(shù)據(jù)建模、統(tǒng)計(jì)模擬和推斷等手段研究復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,揭示有關(guān)的作用機(jī)理,已成為后基因組時(shí)代研究的重要課題。
　　 構(gòu)建疾病遺傳網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)熱點(diǎn)問題是采用標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化的方法來獲得盡量精確的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。在構(gòu)建疾病遺傳網(wǎng)絡(luò)時(shí),一個(gè)重要的問題是構(gòu)建具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3、的疾病遺傳網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),其中,核心問題是在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)前需要對(duì)兩兩結(jié)點(diǎn)之間的連線是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義做出科學(xué)推斷。理論上,檢驗(yàn)兩個(gè)結(jié)點(diǎn)(基因)之間的連接關(guān)系可以從兩種方法入手,即檢驗(yàn)兩基因之間的交互作用(gene-geneinteraction)或共關(guān)聯(lián)作用(gene-geneco-association),若兩基因之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的交互作用或共關(guān)聯(lián)作用,則可初步將兩基因連接。從構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的角度,后者更合理。
　　 在流行病學(xué)中

4、,基因之間的交互作用定義為,在兩基因的突變分別獨(dú)立地對(duì)某疾病表型具有作用的前提下,兩基因同時(shí)突變時(shí),對(duì)該疾病的聯(lián)合作用[32]。從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度講,該定義說明檢驗(yàn)兩基因G1和G2存在交互作用的前提是它們的作用相互獨(dú)立。事實(shí)上,在構(gòu)建遺傳網(wǎng)絡(luò)時(shí),網(wǎng)絡(luò)內(nèi)兩基因間是否應(yīng)該連線,并非必須要求兩基因?qū)膊〉膯为?dú)作用具有獨(dú)立性;而恰恰相反,在基因作用通路和基因網(wǎng)絡(luò)中,基因之間并非相互獨(dú)立的對(duì)疾病起作用,而是彼此通過特定通路結(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)聯(lián)而發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)調(diào)

5、控作用,即可能在通路中交互作用和關(guān)聯(lián)作用共存。因此,本課題組提出了兩基因間共關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)思想,即將兩基因?qū)膊”硇偷墓碴P(guān)聯(lián)作用定義為兩基因?qū)膊”硇偷穆?lián)合作用,而不管它們的作用是否相互獨(dú)立。從構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的角度來看,通過兩基因間的共關(guān)聯(lián)作用確定遺傳網(wǎng)絡(luò)的初始拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)更為合理。
　　 因此,本文從構(gòu)建疾病遺傳網(wǎng)絡(luò)的角度出發(fā),論證了兩兩基因“共關(guān)聯(lián)作用”在遺傳網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中的科學(xué)意義,進(jìn)而提出了基于偏最小二乘路徑模型的檢驗(yàn)兩個(gè)整體基因

6、區(qū)域間共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)量。通過統(tǒng)計(jì)模擬和實(shí)例驗(yàn)證,主要結(jié)論如下:
　　 1、闡明了整體基因間共關(guān)聯(lián)作用的概念和意義,以及與流行病學(xué)中兩基因交互作用的區(qū)別與聯(lián)系,指出在構(gòu)建基因之間的遺傳交互網(wǎng)絡(luò)時(shí),采用兩兩結(jié)點(diǎn)之間的共關(guān)聯(lián)作為兩基因連接的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù),較采用兩基因之間的交互作用更加合理。
　　 2、以PLSPM為基本工具,構(gòu)建了檢驗(yàn)整體基因間共關(guān)聯(lián)作用的統(tǒng)計(jì)量。1)與單點(diǎn)SNP檢驗(yàn)相比,PLSPM統(tǒng)計(jì)量以整體基因作為單位,檢

7、驗(yàn)兩個(gè)基因之間的共關(guān)聯(lián)作用,有利于從生物學(xué)意義解釋基因?qū)膊〉淖饔?避免了多重檢驗(yàn)帶來的假陽(yáng)性或因校正而失效的問題。2)與基于單倍型的方法相比,PLSPM統(tǒng)計(jì)量避開了單倍型的推斷問題,克服了因單倍型推斷的不準(zhǔn)確性而導(dǎo)致研究的偏性,提高了檢驗(yàn)效能。3)與CCU統(tǒng)計(jì)量相比,基于PLSPM的共關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)推斷模型不僅充分利用了兩基因之間的綜合信息,而且有效避免了因SNP數(shù)據(jù)之間的多重共線性而導(dǎo)致的模型不收斂問題。
　　 3、統(tǒng)計(jì)模擬與實(shí)例

8、驗(yàn)證表明:1)與單點(diǎn)的logistic回歸方法和CCU統(tǒng)計(jì)量相比,基于PLSPM的共關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)推斷模型不僅穩(wěn)定,且檢驗(yàn)效能更高。2)當(dāng)樣本量、OR值以及致病位點(diǎn)頻率和LD信息發(fā)生變化時(shí),PLSPM統(tǒng)計(jì)量的分析結(jié)果更加有效。
　　 本研究創(chuàng)新點(diǎn):
　　 1、從遺傳網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和概率幾何角度,論證了兩整體基因間“共關(guān)聯(lián)作用”與“交互作用”之間的聯(lián)系與區(qū)別,指出采用兩整體基因的共關(guān)聯(lián)作用統(tǒng)計(jì)量作為兩兩基因之間連接的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù),較采用