核糖核苷酸還原酶大亞基M1(RRM1)在胃癌診治中的價(jià)值及機(jī)制探索.pdf

1、胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在各大惡性腫瘤中均居前列。如何有效的預(yù)測胃癌患者預(yù)后及治療效果，是胃癌目前診療面臨的主要問題。核糖核苷酸還原酶(RNR)是將核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核苷酸的唯一酶，在細(xì)胞DNA合成及修復(fù)中具有重要的作用，也是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。RRM1是組成RNR的唯一調(diào)節(jié)大亞基，在肺癌和胰腺癌中被認(rèn)為與吉西他濱化療耐藥相關(guān)，在進(jìn)展期患者中預(yù)示不良預(yù)后;而也有研究顯示在早期肺癌患者中，RRM1提示良

2、好的預(yù)后。在胃癌的研究中，尚無關(guān)于RRM1的作用及機(jī)制的報(bào)道。
　　本文對RRM1在胃癌診治中的作用和分子機(jī)制進(jìn)行了研究。首先，我們通過免疫組化染色方法研究了RRM1表達(dá)在希望城醫(yī)學(xué)中心(COH)和浙江大學(xué)(ZJU)兩個(gè)中心胃癌患者中的作用。我們發(fā)現(xiàn)RRM1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、Ki67表達(dá)水平和腫瘤分化水平密切相關(guān)，Kaplan-Meier生存分析提示RRM1高表達(dá)的胃癌患者生存較低表達(dá)患者明顯降低，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析則

3、提示RRM1是胃癌患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.55(COH，95％ CI1.27-5.15)和1.51(ZJU，95％ CI1.07-2.13)，進(jìn)一步的分層分析則顯示RRM1對進(jìn)展期、低分化水平和高生長能力的胃癌患者具有更好的預(yù)測作用。然后，我們在胃癌細(xì)胞模型中對RRM1對胃癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移的影響及分子機(jī)制進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)RRM1主要通過Ras/Raf/MAPK通路顯著的影響了胃癌細(xì)胞的生長與侵襲，并且與EMT通路也有一

4、定的關(guān)聯(lián)。通過siRNA靶向抑制RRM1表達(dá)之后，胃癌細(xì)胞dNTP池水平明顯下降，MMP-9分泌水平、生長能力和侵襲能力隨之明顯降低，提示RRM1可能是胃癌治療的潛在靶點(diǎn)。最后，本研究還對RRM1在早期胃癌治療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)在Ⅱ期胃癌患者中，高表達(dá)RRM1的患者接受5-Fu化療生存獲益顯著高于低表達(dá)者(p＜0.01)，而5-Fu相關(guān)代謝基因TS、dUTPase也提示相類似的結(jié)果。因此，我們以5年生存率為判定終點(diǎn)，對RR