5-單硝酸異山梨酯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)初步探索.pdf

1、第一部分5-單硝酸異山梨酯對健康受試者外周和中心動(dòng)脈壓的影響 目的： 研究單劑和連續(xù)6天服用5—ISMN，對健康受試者外周和中心動(dòng)脈血壓的動(dòng)態(tài)影響。 方法： 采用受試者自身對照的方法。(1)基線組(對照組)：受試者第一天在不服藥的空白狀態(tài)下，分別于6：30、7：30、8：00、9：00、10：00、11：00、12：00、13：00、15：00、19：00、23：00時(shí)測量每個(gè)受試者的心率、血壓、脈搏波，

2、作為基線對照。(2)單劑量組：受試者于試驗(yàn)第二天晨7：00，空腹單次口服5—ISMN(商品名：依姆多)60mg，用250mL溫開水送服。在與前一天相同的時(shí)間點(diǎn)：即服藥前0.5h、服藥后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、16h測量受試者的心率、血壓、脈搏波和血藥濃度。(3)多劑量組：第三天為藥物洗脫期。從第四天起，受試者每天早上7：00空腹口服5—ISMN60mg，一天一次，連續(xù)6d。在第九天，與單次服藥后相同的

3、時(shí)間點(diǎn)，測量每個(gè)受試者的心率、血壓、脈搏波和血藥濃度。在實(shí)驗(yàn)期間禁煙酒和其他藥物，并禁劇烈運(yùn)動(dòng)。 本文研究的參數(shù)包括：心率、外周收縮壓、外周舒張壓、外周脈壓和脈搏波參數(shù)。其中脈搏波參數(shù)包括：中心動(dòng)脈收縮壓、中心動(dòng)脈舒張壓、中心脈壓(CPP)和反射波增壓指數(shù)(AI)。 結(jié)果： 與基線組比較，服用單劑量和多劑量5—ISMN后，外周收縮壓、外周舒張壓和外周脈壓、中心動(dòng)脈舒張壓和心率無顯著差異(P>0.05)。

4、單次服用5—ISMN后，中心收縮壓和中心脈壓有顯著下降(P<0.05)。在服藥后1h、2h、3h、降低的幅度最大，與基線同一時(shí)間點(diǎn)比較，下降的幅度分別為：(10.94±3.18mmHg、11.29±2.70mmHg、6.90±3.38mmHg)和(4.82±1.60mmHg，5.94±1.59mmHg、7.41±1.50mmHg)。而服用多劑量5—ISMN后，中心收縮壓和中心脈壓雖然在個(gè)別時(shí)間點(diǎn)稍微有些下降，但整體比較則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P

5、>0.05)。 健康受試者服用5—單硝酸異山梨醇酯單次和多次后，AI均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，此效應(yīng)持續(xù)12小時(shí)。服用單劑量5—ISMN后0.5h，AI開始下降，在1小時(shí)下降幅度最大，下降(33.8±4.5)％；在服藥后5小時(shí)內(nèi)，隨著血藥濃度的急劇上升，AI并沒有相應(yīng)地降低，而是維持在穩(wěn)定水平。多次服用5—ISMN藥后，AI在1小時(shí)達(dá)下降最低點(diǎn)，下降(21.2±4.6)％。但與單劑量相比，多劑量組AI反而上升

6、(P=0.046 RMANOVA)。其中在服藥后1h、2h時(shí)間點(diǎn)，AI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論： 5—單硝酸異山梨醇酯能明顯降低中心動(dòng)脈脈壓和中心動(dòng)脈收縮壓，并且能明顯改善血管順應(yīng)性但易產(chǎn)生耐受性。 第二部分探討5-單硝酸異山梨酯對健康受試者血清sVCAM-1的影響 目的： 檢測健康受試者連續(xù)服用5—單硝酸異山梨醇酯后，血清可溶性血管細(xì)胞間黏附分子—1(sVCAM—1)的水平，旨在

7、探討它們之間的關(guān)系，及其在硝酸酯類藥物耐受性發(fā)生、發(fā)展中的作用，并為耐藥性的防治提供理論依據(jù)。 方法： 18例健康男性志愿者，服用IS—5—MN，60mg，qd，連續(xù)7d，每天早上7：00空腹250mL溫開水送服。在服藥前一天、服藥第二天、第六天以及第九天分別于早6：30抽取靜脈血。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，對不同時(shí)間點(diǎn)受試者血中sVCAM—1水平進(jìn)行檢測。 結(jié)果： 健康受試者在服用

8、5—單硝酸異山梨醇酯前后，血清中sVCAN—1濃度分別為：服藥前一天(310.80±95.32) ng/mL，第二天(342.16±158.83) ng/mL，第六天(334.52±85.08) ng/mL，第九天(306.46±68.28) ng/mL。不同時(shí)間點(diǎn)sVCAN—1濃度采用重復(fù)測量方差分析，結(jié)果顯示未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論： 健康受試者連續(xù)7天服用5—ISMN后，用ELISA方法檢測不同時(shí)間點(diǎn)

9、血清中sVCAM—1濃度，未見sVCAM—1濃度有明顯的變化。 目的： 探討乙醛脫氫酶2基因(ALDH2) Glu504Lys多態(tài)性對中國健康受試者口服5—單硝酸異山梨醇酯緩釋片藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 方法： 在45例人群中篩選出22名受試者，受試者單次口服5—單硝酸異山梨醇酯緩釋片(5—ISMN)60mg，在服藥前和服藥后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、24和36h取靜脈血2mL。

10、HPLC—MS測定5—ISMN的藥物濃度；利用PCR—RFLP及直接測序方法對受試者ALDH2進(jìn)行基因分型。分析不同基因型對IS—5—5MN藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 結(jié)果： 22名受試者中野生型純合子(G/G)13例，雜合子(G/A)9例。兩組基因型的5—ISMN血藥濃度和Tmax差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；盡管G/G基因型與G/A基因型相比，Cmax和AUC0-t分別升高了12.4％和15.3％，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義。 結(jié)