單組分納米材料在癌癥診斷和細(xì)胞自噬介導(dǎo)的癌癥治療中的應(yīng)用研究.pdf

1、癌癥作為一種難以徹底治愈的疾病，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，依舊嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。通過(guò)可控合成而具備理想尺寸、形貌和電荷性質(zhì)的多種無(wú)機(jī)和有機(jī)納米材料擁有宏觀材料所不具備的，在腫瘤部位的滲透增強(qiáng)和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))。因此，新型的多功能納米材料有望借此效應(yīng)，并通過(guò)被動(dòng)靶向聚集在腫瘤部位的方式成為診斷和治療癌癥的有效工具。近年來(lái)，關(guān)于設(shè)計(jì)并合成多組分的磁性納米材料以實(shí)現(xiàn)核磁共振靶向藥物輸運(yùn)的研究已取得很多進(jìn)展。此外，磁性納米材料還

2、被證明可以與介孔硅、貴金屬、碳基材料以及熒光基團(tuán)等成分偶聯(lián)進(jìn)而更有效地行使功能。然而，多組分的復(fù)合納米材料與單組分材料相比，其核磁共振造影成像及腫瘤殺傷能力均會(huì)因?yàn)楦鹘M分間的相互干擾甚至拮抗而受到削弱。因此，探尋新型的單組分多功能納米材料，并使其在具有良好核磁共振成像能力的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的高效殺傷，成為當(dāng)今納米科技全新的發(fā)展方向。如今，納米科學(xué)與傳統(tǒng)的腫瘤分子生物學(xué)以及藥學(xué)的交互發(fā)展，使得“納米生物學(xué)”這一全新的交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。這

3、一學(xué)科的誕生和發(fā)展也必將為單組分、多功能的納米材料最終用于癌癥的一體化診療提供更充實(shí)的理論依據(jù)。
　　 細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞中特有的，進(jìn)化上高度保守的機(jī)體防御和保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞自噬受到多個(gè)關(guān)鍵分子的協(xié)同調(diào)控，具體是指細(xì)胞利用溶酶體降解長(zhǎng)壽命蛋白以及自身受損細(xì)胞器等大分子物質(zhì)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。由于細(xì)胞自噬與生物體的發(fā)育、分化、內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持等多個(gè)關(guān)鍵的生理學(xué)以及細(xì)胞損傷、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤發(fā)生等病理學(xué)過(guò)程都緊密相關(guān)，因此受到越來(lái)越多的關(guān)注。近

4、些年來(lái)，已經(jīng)有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)納米材料可以在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，也因此為癌癥治療提供了全新的思路。在本論文中，我們檢測(cè)了兩種單組分納米材料，即水溶性、單分散性氧化錳納米晶體以及富勒烯衍生物納米晶體的自噬誘導(dǎo)能力。此外，我們還對(duì)兩種納米晶體通過(guò)誘導(dǎo)自噬進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的效應(yīng)和機(jī)理進(jìn)行了深入的研究。
　　 在第一部分，我們?cè)诙嘣俭w系中使用微波輔助一步法高效而快速合成出了水溶性、單分散的氧化錳納米顆粒。之后，我們證明了

5、氧化錳納米晶體可被癌細(xì)胞高效攝取并具有良好的核磁共振造影成像能力。此外，我們通過(guò)系統(tǒng)的研究手段證明了氧化錳納米晶體可在多種癌細(xì)胞中誘導(dǎo)p53轉(zhuǎn)錄激活非依賴的細(xì)胞自噬。接下來(lái)，我們證實(shí)了氧化錳納米晶體誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的機(jī)理是通過(guò)增多自噬體的合成。更為重要的是，我們分別在細(xì)胞和動(dòng)物水平證實(shí)了氧化錳納米晶體可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬并與低劑量的化療藥物阿霉素聯(lián)用，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。綜上所述，我們合成出的氧化錳納米晶體既具有核磁共振成像的診斷能