基于SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的腫瘤異質(zhì)性建模分析方法.pdf

1、隨著腫瘤研究的深入，人們逐漸認識到個體腫瘤存在一種典型的性質(zhì)——異質(zhì)性。腫瘤異質(zhì)性是指同一腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆細胞，它們在分化程度、侵襲轉移能力以及對藥物的反應等諸多方面存在差異。當前，高通量、大規(guī)模的測序技術使得從基因組水平上揭示腫瘤的本質(zhì)成為可能。如何對測序所產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進行有效地建模分析，是腫瘤基因組學亟待解決的問題。由于腫瘤樣品的純度問題、亞克隆細胞基因組復雜的變異方式以及高通量測序信號本身的噪聲特性，構建合適的異質(zhì)

2、性腫瘤數(shù)據(jù)的統(tǒng)計模型依然具有挑戰(zhàn)性。
　　在這一背景下，本文提出了兩種異質(zhì)性腫瘤統(tǒng)計分析方法，分別以單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP arrays)和下一代測序(NGS)數(shù)據(jù)為基礎，圍繞亞克隆細胞的識別以及腫瘤基因拷貝數(shù)變異的鑒定進行了深入分析和研究。主要內(nèi)容安排如下:
　　1)詳細地介紹了SNP arrays技術提供的兩個基因信號Log R ratio(LRR)和Ballele frequency(BAF)對應不同的拷貝數(shù)變異

3、時的信號值的變化。分析了一些實際腫瘤樣品中的非理想因素，包括正常細胞污染、腫瘤細胞非整倍性、GC含量對基因信號帶來的偏移，重點討論從基因信號的二維分布圖中怎樣發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。
　　2)借助正常成對基因組數(shù)據(jù)和已注解的SNP位點將NGS技術的全基因組讀數(shù)信息經(jīng)過提取和轉換，得到和SNP arrays技術具有類似意義的LRR和BAF信號，同時也提出兩個平臺上信號在分布、信噪比及數(shù)據(jù)量上存在差異。
　　3)提出了異質(zhì)性腫瘤SNP

4、arrays數(shù)據(jù)的分析方法(CHASE)。該算法采用隱馬爾科夫模型(HMM)建立可觀察的基因信號和對應隱藏的基因型之間的關系，同時考慮了多種非理想因素。該方法的創(chuàng)新點在于建立了兩種腫瘤亞克隆同時存在的情況，采用了牛頓迭代算法來估測亞克隆細胞的比例。對于多組模擬腫瘤數(shù)據(jù)集和兩個真實的乳腺癌數(shù)據(jù)的分析結果顯示，該方法對檢測異質(zhì)性腫瘤中亞克隆細胞的比例以及克隆變異和亞克隆變異都具有較高的準確性。
　　4)提出了針對正常-腫瘤成對NGS數(shù)

5、據(jù)的異質(zhì)性和基因型檢測方法(SAPPH)。該方法采用增強的循環(huán)二進制分割算法(CBS)將基因組分成基因片段，通過過濾出高可靠性基因片段、聚類局部腫瘤基因比例和貝葉斯信息準則(BIC)模型選擇的策略，有效地避免了信號截斷的影響、降低了分析的時間復雜度。模擬實驗表明該算法可以有效地檢測出樣品中多種亞克隆細胞比例和基因組拷貝數(shù)變異。
　　本文的研究對異質(zhì)性腫瘤SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的分析提供了有效的生物信息學工具，并對尋找癌癥