喹啉酮衍生物PHR0007對家兔心房正性肌力作用及其機制探討.pdf

1、心力衰竭(簡稱心衰)是由于心室功能不全引起的一種臨床綜合征，其特點表現(xiàn)為心輸出量減少,心室充填壓增加,可產(chǎn)生呼吸困難、疲勞及水腫等癥狀。所以其治療一般著眼于決定心臟功能的三個主要因素,即前負荷、后負荷(阻抗)和心肌收縮力。因此，能夠改變血管緊張程度或增加心肌收縮力的藥物對治療心力衰竭都是有益的。當(dāng)前使用的正性肌力藥仍以洋地黃強心甙類和磷酸二酯酶抑制劑(米力農(nóng)、氨力農(nóng))為主。強心甙長期用藥易發(fā)生中毒，磷酸二酯酶抑制劑長期應(yīng)用毒副作用較大，

2、死亡率較高。因此，研究和開發(fā)新的正性肌力藥及保護心肌的藥尤為重要。延邊大學(xué)藥學(xué)院為了尋找正性肌力作用更強、副作用較小的治療心力衰竭的正性肌力藥物,改變了喹啉酮芐基苯環(huán)上的取代基，設(shè)計合成了喹啉酮衍生物 PHR0007，但對于其強心效果及作用機制尚不清楚。
　　為此本項研究采用離體搏動的心房灌流模型，選用大耳白家兔，體重為1.8～2.0 kg，雌雄不拘，通過對比強心藥物米力農(nóng)觀察PHR0007不同濃度（1.0、30.0、100.0μ

3、mol/L）對于心房搏動壓及搏出量的影響，并分別利用非特異性蛋白激酶抑制劑staurosporine、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴性蛋白激酶（PKA）選擇性抑制劑H-89、非特異性磷酸二酯酶（PDEs）抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤（IBMX）以及腺苷酸環(huán)化酶（AC）激活劑forskolin探討PHR0007對家兔心房正性肌力效應(yīng)的作用機制，為進一步開發(fā)強心藥物提供重要的實驗依據(jù)。
　　本項研究結(jié)果如下：
　　1.不同濃度（

4、1.0μmol/L、30.0μmol/L、100.0μmol/L）的PHR0007明顯增加家兔心房搏出量（與對照循環(huán)相比P＞0.05、P<0.001、P<0.001）和心房搏動壓（與對照循環(huán)相比，分別P＞0.05、P<0.001、P<0.001），并呈現(xiàn)劑量依賴性特征。PHR0007對心房機械活動的上述影響在30.0μmol/L時達到最佳效應(yīng)。
　　2.非特異性蛋白激酶抑制劑staurosporine可降低心房搏出量及心房搏動壓（

5、與對照循環(huán)相比均P<0.001），在staurosporine存在下，處理PHR0007（30.0μmol/L），心房搏出量、心房搏動壓（與對照循環(huán)相比，均P<0.001）進一步受到抑制。
　　3.處理腺苷酸環(huán)化酶誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶A抑制劑H-89，心房搏出量及心房搏動壓（與對照循環(huán)相比均 P<0.001）降低，在 H-89存在下，給予PHR0007（30.0μmol/L）后，心房搏出量、心房搏動壓（與對照循環(huán)相比，均

6、P<0.001）仍進一步受到抑制。
　　4.激活A(yù)C不能改變PHR0007增加家兔心房搏出量和心房搏動壓水平。
　　5.阻斷PDEs明顯抑制PHR0007對于家兔心房搏出量和心房搏動壓的增加效應(yīng)。
　　6. PHR0007（30.0μmol/L）與米力農(nóng)（30.0μmol/L）對比具有更強的正性肌力作用（與米力農(nóng)相比P<0.001）。
　　以上結(jié)果提示：PHR0007對離體家兔心房具有正性肌力作用，并呈現(xiàn)劑量依賴