胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ型受體作為腫瘤治療靶點(diǎn)的研究.pdf

1、胰島素生長(zhǎng)因子I型受體（Insulin-like growth factor-I receptor，IGF-IR)是跨膜受體，在細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮重要的作用。另外研究發(fā)現(xiàn)IGF-IR在正常肝細(xì)胞表達(dá)很低，而在肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）表達(dá)較高。在對(duì)HCC進(jìn)行治療時(shí)，IGF-IR的磷酸化可能會(huì)引起HCC對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥。因此，在對(duì)HCC進(jìn)行治療時(shí)，IGF-IR是個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。目前已經(jīng)研

2、制出很多針對(duì)IGF-IR的小分子抑制劑，但由于IGF-IR胞內(nèi)區(qū)與IR具有更高的同源性，其應(yīng)用前景受到挑戰(zhàn)。最近開發(fā)了大量針對(duì)對(duì)IGF-IR的單克隆抗體，盡管這些抗體針對(duì)很多腫瘤治療都做了全面的研究，但關(guān)于抗IGF-IR的單克隆抗體對(duì)HCC治療效果及機(jī)制還沒有進(jìn)行詳細(xì)的研究報(bào)道。
　　 本研究通過雜交瘤技術(shù)篩選出針對(duì)IGF-IR的單克隆抗體4F2,4F2能抑制配體IGF-I/II與受體IGF-IR的結(jié)合，但不能抑制胰島素與其受體

3、IR的結(jié)合；CCK-8檢測(cè)發(fā)現(xiàn)4F2抑制了HCC細(xì)胞的增殖，當(dāng)其與阿霉素聯(lián)用時(shí)抑制效果比單用時(shí)更明顯；4F2能抑制IGF-IR及作用底物IRS-1的磷酸化，以及抑制IGF-IR下游信號(hào)通路分子的活化。在4F2作用腫瘤細(xì)胞48小時(shí)后引起IGF-IR表達(dá)下調(diào)；4F2和阿霉素單用時(shí)引起細(xì)胞發(fā)生凋亡，當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)增強(qiáng)了細(xì)胞的凋亡率，通過對(duì)前凋亡分子以及抗凋亡分子表達(dá)變化的檢測(cè)得到進(jìn)一步證實(shí)；體內(nèi)治療結(jié)果顯示,4F2單獨(dú)使用時(shí)，效果不明顯，但

4、當(dāng)其阿霉素聯(lián)用時(shí)增強(qiáng)了阿霉素的抑瘤作用。
　　 頭頸鱗癌（squamous cell carcinomas of the head and neck，SCCHN）在全世界是第十種最流行的癌癥。雖然在目前的治療方案得到很大的改善，在過去的10年中5年生存率卻依然很低。因此，尤其對(duì)于低分化的SCCHN，發(fā)現(xiàn)新的、有效的分子靶向治療方法及其分子作用機(jī)制是很重要的治療途徑。
　　 IGF-IR在癌癥治療中是一個(gè)新的潛在的靶點(diǎn)。以

5、前也有研究證明在SCCHN中有IGF-IR過表達(dá)，而且IGF-IR信號(hào)的活化增強(qiáng)了頭頸癌細(xì)胞的增殖、遷移。但到目前為止，通過IGF-IR的反義寡核苷酸單獨(dú)或與化療藥對(duì)SCCHN進(jìn)行聯(lián)合治療的效果未曾有報(bào)道，本研究試圖通過下調(diào)IGF-IR的表達(dá)來觀察對(duì)IGF-IR通路的抑制能否增強(qiáng)化療藥對(duì)SCCHN的敏感性。IGF-IR的硫代磷酸反義寡核苷酸（phosphorothioate antisense oligonucleotides，AS[S