ABCG2基因421-34位多態(tài)的單倍型對瑞舒伐他汀藥物代謝動力學(xué)的影響.pdf

1、高脂血癥(hyperlipoidemia)是指由于體內(nèi)脂肪代謝異常，從而使一種或多種脂質(zhì)的數(shù)值高于正常值，進(jìn)而直接或者間接危害人體健康的疾病。因其可能引發(fā)冠心病、腦梗、糖尿病和脂肪肝等并發(fā)癥，而被臨床上廣為重視。目前高脂血癥的治療主要采用藥物干預(yù)，其中以瑞舒伐他汀鈣最為常用。瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)是一種羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床廣泛用于治療高脂血癥、腦梗、心梗等疾病。其藥物不

2、良反應(yīng)包括頭暈、胃腸道反應(yīng)、腎臟損傷以及肌病等，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性。報道稱亞洲人群服用瑞舒伐他汀更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，這點(diǎn)也被FDA所證實。
　　ABCG2基因編碼的乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistanceprotein，BCRP)是瑞舒伐他汀的主要外排轉(zhuǎn)運(yùn)體。前期研究證實亞洲人群常見的ABCG2421C＞A突變可以顯著升高瑞舒伐他汀血藥濃度，但亞洲人群另一高頻突變34G＞A對瑞舒伐他汀藥代動

3、力學(xué)的影響卻鮮有報道。本文探討了ABCG234位多態(tài)對瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)的影響。由于421C＞A與34G＞A多態(tài)在中國人群中頻率均較高，且兩者之間不存在連鎖不平衡，故本文也探討了421和34位多態(tài)單倍型對于瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)的影響。根據(jù)兩個突變位點(diǎn)所在染色體的相互位置關(guān)系，ABCG2421位和34位雙突變雜合子可以分為順式和反式兩種類型，進(jìn)而我們探討了這兩種類型對瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)的影響。本課題進(jìn)行了如下實驗:
　　1建立了

4、SLCO1B1521位，ABCG2421位和34位多態(tài)分型分析的焦磷酸測序方法，對800位中國健康男性志愿者進(jìn)行了基因分型。成功建立了針對幾個多態(tài)位點(diǎn)分型分析的焦磷酸測序方法。
　　2建立了Reverse-PCR方法分析雙雜合子順反式類型，對參與臨床試驗的16位雙雜合子受試者進(jìn)行了分析。成功建立了分析雙雜合子順反式類型的技術(shù)方法。
　　3招募62名受試者進(jìn)行瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)臨床研究，采用液質(zhì)聯(lián)用分析受試者各時間點(diǎn)血樣中藥