妊娠、哺乳和X染色體失活對(duì)女性自身免疫性甲狀腺病和甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的影響.pdf

1、一、研究背景和目的:
　　 自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmunethyroiddisases，AITD)和甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcancinoma，PTC)發(fā)病中都有一個(gè)共同的特征，就是女性為主。其原因尚不完全清楚，也缺乏針對(duì)性的防治措施。女性特有的生理行為，如妊娠及胎兒細(xì)胞微嵌合(Fetalcellmicrochimerism，F(xiàn)CM)和X染色體失活(Xchromosomeinactivatio

2、n，XCI)模式改變可能與這些疾病女性為主有關(guān)。目前相關(guān)研究結(jié)果不一致。Graves病(Graves'disease，GD)和橋本甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis，HT)雖均為AITD，但二者間也有很多差異。現(xiàn)有妊娠對(duì)AITD的影響的研究都是針對(duì)HT，尚無一項(xiàng)針對(duì)GD，XCI研究僅限于AITD，沒有對(duì)PTC影響的報(bào)道。哺乳也是女性特有的生理現(xiàn)象，哺乳中的乳腺作為粘膜免疫器官的一部分，能分泌多種免疫活性物質(zhì)，因此推測(cè)

3、哺乳可能也參與了免疫和自身免疫病的發(fā)生。哺乳對(duì)女性AITD的影響尚缺乏相關(guān)的研究報(bào)道。
　　 本研究的目的是分析妊娠次數(shù)、哺乳時(shí)間和XCI模式等女性特有生理行為在女性GD、HT和PTC發(fā)病中的作用，比較三者之間的異同，以期為防治AITD和PTC提供相應(yīng)的理論依據(jù)。
　　 二、研究方法:
　　 1、本研究采用病例對(duì)照研究的方法。對(duì)2009年4月1日-2009年12月31日在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的、已婚的、144

4、例GD，156例HT，140例PTC和160例健康對(duì)照婦女，進(jìn)行面對(duì)面有關(guān)生育、哺乳和甲狀腺疾病診治等方面的問卷調(diào)查，并行體格檢查和甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲等化驗(yàn)和輔助檢查。
　　 2、對(duì)其中生育過男孩的196例婦女，抽取外周血，行基因組DNA的提取，對(duì)人雄激素受體(HUMARA)基因第一外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，采用微衛(wèi)星檢測(cè)方法測(cè)定該基因中CAG重復(fù)序列的多態(tài)性。用甲基化敏感的限制性內(nèi)切酶HpaⅡ和HhaⅠ消化基因

5、組DNA后，對(duì)HUMARA基因CAG區(qū)進(jìn)行PCR擴(kuò)增，用微衛(wèi)星方法檢測(cè)XCI模式。計(jì)算XCI失活偏倚程度，比較4組中偏倚的XCI情況。
　　 三、研究結(jié)果:
　　 （一）單因素分析中顯示：
　　 1、妊娠次數(shù)：從妊娠次數(shù)≥3次起直至≥5次時(shí)，GD、HT、PTC和對(duì)照4組妊娠次數(shù)差異顯著(P值均=0.000)。其中GD組妊娠次數(shù)≥3次、≥4次、≥5次百分比均顯著高于對(duì)照組（分別P=0.000，P=0.000，P=0

6、.003），HT組妊娠次數(shù)≥4次百分比顯著高于對(duì)照組（P=0.000）。GD與HT組間差異不顯著(P≥0.0071)，PTC組與對(duì)照差異不顯著(P＞0.0071)。
　　 2、哺乳時(shí)間：從哺乳時(shí)間≥6月起直至≥24月，GD、HT、PTC和對(duì)照4組哺乳時(shí)間差異顯著（分別P=0.004，P=0.000，P=0.000，P=0.004）。其中GD組哺乳時(shí)間≥6月、≥12月、≥18月和≥24月的比例顯著高于對(duì)照組(分別P=0.001，P

7、=0.000，P=0.000，P=0.001)。GD與HT組差異不顯著(P＞0.0071)。
　　 3、此外，單因素分析顯示射線和毒物暴露史陽性率、合并良性腫瘤史和腫瘤家族史陽性率PTC組顯著高于GD組（分別P=0.005，P=0.001，P=0.001）；甲狀腺疾病家族史陽性率，GD和HT組顯著高于對(duì)照組(P=0.007，P=0.000);自身免疫病家族史陽性率，HT組顯著高于其他3組(P=0.000)；初潮年齡GD平均最大，

8、其后為HT，顯著高于對(duì)照組(P=0.022、P=0.014)；巨大兒分娩史，GD組顯著高于對(duì)照組。
　　 （二）多元Logistic回歸分析
　　 單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)入多元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，
　　 1、妊娠次數(shù)≥3次、≥4次、≥5次時(shí)，發(fā)生GD的相對(duì)危險(xiǎn)性分別是對(duì)照組為2.1(OR=2.13,95％CI,1.00-4.53)、3.5(OR=3.53,95%CI1.19-10.50)、

9、5.5倍(OR=5.53,95%CI,1.70-17.99)(均P＜0.05)。
　　 妊娠≥4次時(shí)，發(fā)生HT的相對(duì)危險(xiǎn)性為對(duì)照的3.3倍(OR=3.30，95%CI1.19-9.14)(P＜0.05)，發(fā)生PTC的相對(duì)危險(xiǎn)為對(duì)照的2.4倍(OR=2.39，95%CI，1.1-9.58)(P＜0.05)。
　　 2、哺乳時(shí)間≥12月、≥18月和≥24月時(shí)，發(fā)生GD的相對(duì)危險(xiǎn)性分別是對(duì)照組的2.7(OR=2.67,95%C

10、I1.10-6.45)、6.3(OR=6.30,95%CI1.92-20.62)、5.6倍(OR=5.58,95%CI1.59-19.55)(均P＜0.05)。
　　 哺乳≥12月，發(fā)生PTC的相對(duì)危險(xiǎn)性較對(duì)照增加3.0倍(OR=2.99，95%CI1.27-7.04)(P＜0.05)。
　　 3、XCI偏倚程度與TRAb水平顯著正相關(guān)(r=0.328，P=0.007);CAG重復(fù)數(shù)與絕經(jīng)年齡顯著正相關(guān)(r=0.360，

11、P=0.010)。但GD、HT、PTC和對(duì)照4組間SXCI率和CAG重復(fù)數(shù)差異無顯著性(P＞0.05)。XCI偏倚程度與TPOAb、TgAb水平無顯著相關(guān)(P＞0.05)。
　　 四、結(jié)論:
　　 1、本研究顯示妊娠次數(shù)和哺乳時(shí)間與AITD和PTC的發(fā)生顯著相關(guān)，且具有閾值效應(yīng)和劑量依賴性關(guān)系。
　　 2、妊娠和哺乳對(duì)GD、HT和PTC三種疾病的影響存在著顯著差異。對(duì)GD的影響最顯著，并呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。