絲裂霉素氣管藥物支架在抑制支架置入后再狹窄中的作用.pdf

1、氣管狹窄的治療非常困難，手術(shù)治療對(duì)局限性氣管狹窄療效較好，對(duì)腫瘤造成的氣管狹窄、狹窄較長(zhǎng)或多處狹窄、術(shù)后復(fù)發(fā)再狹窄及年齡大、一般情況差的患者卻無能為力。近年來臨床上采用內(nèi)支架尤其是金屬支架治療氣管狹窄取得了顯著療效。但在金屬支架的臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)，部分患者在支架置入后會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肉芽組織增生、支架移位、支架斷裂等，其中以肉芽組織增生發(fā)生率最高，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)很大程度上限制了金屬氣管支架在臨床上的應(yīng)用。
　　藥物洗脫支架

2、在心血管系統(tǒng)的成功應(yīng)用為我們提供了新的思路。我們考慮也許可以通過應(yīng)用氣管藥物支架來解決支架置入后因肉芽組織增生所致的再狹窄問題。絲裂霉素C（mytomycin C，MMC）是一種抗腫瘤藥物，同時(shí)也具有抑制成纖維細(xì)胞增生的作用。許多學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用MMC在輔助治療喉氣管狹窄方面有著積極的作用。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前雖已有學(xué)者對(duì)載有激素類藥物的支氣管支架和紫杉醇?xì)獾琅月分Ъ苓M(jìn)行了研究，但尚無絲裂霉素藥物支架應(yīng)用于主氣管的報(bào)道。因此我們?cè)O(shè)計(jì)以鎳

3、鈦合金氣管支架為平臺(tái)，用聚乳酸/乙醇酸共聚物（PLGA）作為載藥材料，制作攜帶有MMC的氣管藥物支架，并將其置入建立了氣管狹窄模型的實(shí)驗(yàn)犬氣管內(nèi)，以觀察局部緩慢釋放的MMC抑制肉芽增生的作用。為改進(jìn)氣管支架，設(shè)計(jì)可抑制支架置入后肉芽組織增生的藥物支架提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　目的：
　　1.利用射頻燒灼法建立犬氣管狹窄模型。
　　2.制備MMC氣管藥物支架，并檢測(cè)其理化性質(zhì)。
　　3.在動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，置入MM

4、C氣管藥物支架，明確MMC氣管藥物支架是否能夠有效地抑制肉芽組織增生。
　　方法：
　　1.射頻燒灼法建立犬氣管狹窄模型
　　纖維喉鏡引導(dǎo)下，在第6氣管環(huán)的C形軟骨環(huán)上定位均勻分布的6個(gè)點(diǎn)作為燒灼點(diǎn)。通過射頻燒灼破壞氣管軟骨環(huán)，深度至軟骨層。術(shù)后密切觀察，每周行喉鏡檢查以評(píng)估其狹窄程度。于預(yù)先設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)處死實(shí)驗(yàn)犬，取大體標(biāo)本觀察并行組織學(xué)檢查。根據(jù)喉鏡檢查結(jié)果按公式―狹窄度=（原始面積-檢查時(shí)面積）/原始面積×100

5、％‖計(jì)算氣管狹窄程度。
　　2.MMC氣管藥物支架的制備
　　按照預(yù)實(shí)驗(yàn)確定的PLGA與MMC用量，配制PLGA與MMC的混合溶液，利用浸涂法制備藥物支架。紅外光譜儀和掃描電鏡檢測(cè)支架涂層的理化性質(zhì)。
　　3.MMC氣管藥物支架在抑制支架置入后再狹窄中的作用
　　將16只實(shí)驗(yàn)犬隨機(jī)分為裸支架對(duì)照組（n=3）、PLGA涂層支架對(duì)照組（n=3）和實(shí)驗(yàn)組（n=10）。三組分別置入沒有涂層的鎳鈦合金支架、僅有PLGA涂層

6、的支架和MMC藥物支架。氣管狹窄模型建立后利用支架推送器置入相應(yīng)支架。支架置入后每隔兩周行纖維喉鏡檢查，觀察各組氣管狹窄程度。兩個(gè)對(duì)照組觀察期均為1個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組于第1周處死1只實(shí)驗(yàn)犬，并分別于支架置入后第1、3、6個(gè)月各處死3只實(shí)驗(yàn)犬。動(dòng)物處死后取標(biāo)本行HE、Masson染色觀察組織學(xué)變化，測(cè)量各組標(biāo)本氣管厚度，掃描電鏡觀察實(shí)驗(yàn)組藥物支架所釋放的MMC對(duì)氣管黏膜上皮的影響。
　　結(jié)果：
　　1.射頻燒灼法建立犬氣管狹窄模型<

7、br>　　所有實(shí)驗(yàn)犬均能良好耐受模型建立手術(shù)。術(shù)后第18天所有存活的實(shí)驗(yàn)犬呼吸時(shí)均出現(xiàn)肋間隙凹陷，至術(shù)后第21天，喉鏡檢查顯示所有存活的實(shí)驗(yàn)犬均已形成嚴(yán)重的氣管狹窄，狹窄度中位數(shù)為93％，范圍為84％-94％。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處死后尸體解剖均未發(fā)現(xiàn)氣管食管瘺等并發(fā)癥。大體標(biāo)本觀察可見第5至第7氣管環(huán)間形成環(huán)形狹窄。組織學(xué)切片顯示軟骨破壞，肉芽組織增生，膠原纖維形成等病理變化。
　　2.MMC氣管藥物支架的制備
　　利用浸涂法可制備M

8、MC氣管藥物支架。紅外光譜儀檢測(cè)顯示藥物支架上PLGA與MMC化學(xué)性質(zhì)并未改變，掃描電鏡觀察可見藥物涂層牢固貼附于鎳鈦合金支架表面，支架折疊后，涂層未受嚴(yán)重破壞。
　　3.MMC氣管藥物支架在抑制支架置入后再狹窄中的作用
　　所有實(shí)驗(yàn)犬均存活至觀察終點(diǎn)。置入支架1個(gè)月后，檢查結(jié)果顯示裸支架對(duì)照組與PLGA涂層支架對(duì)照組相比氣管厚度和狹窄度并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)驗(yàn)組氣管厚度和狹窄度均小于對(duì)照組。置入支架3個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組氣管厚度和狹

9、窄度均大于第1個(gè)月時(shí)。置入支架6個(gè)月后，氣管狹窄趨于穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)組氣管厚度和狹窄度較第3月時(shí)變小。掃描電鏡結(jié)果顯示藥物支架置入早期，其釋放的MMC可引起氣管假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮損傷，之后逐漸恢復(fù)，至第6個(gè)月時(shí)已完全恢復(fù)。
　　結(jié)論：
　　1．利用射頻燒灼的方法可建立犬氣管狹窄模型。本模型具有操作相對(duì)簡(jiǎn)單，安全無并發(fā)癥，可重復(fù)性強(qiáng)，所致狹窄一致性高等優(yōu)點(diǎn)。
　　2．通過浸涂法可制備出滿足實(shí)驗(yàn)需要的MMC氣管藥物支架。