鹽酸咪唑安定經(jīng)皮給藥貼片的制備及其滲透特性的離體實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、[目的]
　　 鹽酸咪唑安定是臨床常用的的苯二氮卓類藥物，可安全有效的用于術(shù)后多模式復(fù)合鎮(zhèn)痛。經(jīng)皮給藥使用方便、無(wú)痛無(wú)創(chuàng)，可產(chǎn)生恒定、可控的血藥濃度，是臨床長(zhǎng)期無(wú)創(chuàng)傷性給藥的理想途徑，尤其適用于兒童等合作性差及需要長(zhǎng)期頻繁用藥的患者。應(yīng)用親水性的凝膠骨架材料，添加合適的滲透促進(jìn)劑，將鹽酸咪唑安定制備成經(jīng)皮給藥貼片，并對(duì)其滲透特性進(jìn)行離體實(shí)驗(yàn)研究，探討鹽酸咪唑安定經(jīng)皮給藥的可行性。
　　 [方法]
　　 1.調(diào)研文

2、獻(xiàn)，對(duì)鹽酸咪唑安定的物理化學(xué)性質(zhì)、藥理學(xué)、藥代學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，計(jì)算鹽酸咪唑安定的經(jīng)皮滲透參數(shù)，預(yù)測(cè)赫酸咪唑安定經(jīng)皮給藥貼片的給藥面積和給藥速率。
　　 2.用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸咪唑安定的含量。流動(dòng)相為甲醇-乙腈-磷酸鹽緩沖液72:3:25(V：V：V)，色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250mm×4.6mm，5μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，柱溫35℃，流速1.0mL·min-1，進(jìn)樣量20μL。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)行精密度、

3、回收率、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)。
　　 3.以人體皮膚為體外滲透模型，用改良的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)。用25％乙醇溶液為接受液，控制水浴溫度為37℃，在48 h內(nèi)每間隔2 h取樣0.5 mL，測(cè)定不同時(shí)點(diǎn)接受液中鹽酸咪唑安定的含量，計(jì)算滲透系數(shù)、穩(wěn)態(tài)流速和時(shí)滯。并考察藥物濃度、氮酮、乙醇和丙二醇對(duì)其滲透性能的影響。
　　 4.以明膠和聚乙烯醇為凝膠骨架材料，加用聚乙烯吡咯烷酮，制備鹽酸咪唑安定經(jīng)皮給藥貼片。并考

4、察處方比例、基質(zhì)pH值、水浴溫度、攪拌速度、真空脫氣和固化時(shí)間對(duì)貼片質(zhì)量的影響。
　　 5.用改良的Franz擴(kuò)散池對(duì)鹽酸咪唑安定貼片的經(jīng)皮滲透性能進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。以貼片載藥量和氮酮濃度為因素進(jìn)行析因設(shè)計(jì)，考察貼片中氮酮濃度和載藥量對(duì)鹽酸咪唑安定經(jīng)皮滲透性能的影響，采用綜合加權(quán)評(píng)分法進(jìn)行處方優(yōu)化。
　　 [結(jié)果]
　　 1.鹽酸咪唑安定可以滿足經(jīng)皮滲透給藥系統(tǒng)的要求，將其制備成貼片、經(jīng)皮給藥是可行的。
　　

5、 2.使用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸咪唑安定的含量，方法快速、準(zhǔn)確。接受液中的雜質(zhì)不干擾鹽酸咪唑安定的測(cè)定，在50～5000 ng·mL-1范圍內(nèi)，藥物濃度與峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程為y=0.1217x-0.4467，R2=0.9994。精密度、回收率、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)RSD<5％，符合實(shí)驗(yàn)要求。
　　 3.藥物濃度和促透劑氮酮是影響鹽酸咪唑安定經(jīng)皮滲透性能的兩個(gè)關(guān)鍵因素。隨著藥物濃度的增加，穩(wěn)態(tài)速率也增加，但滲透系數(shù)和時(shí)

6、滯無(wú)明顯變化。5％的氮酮能顯著增加鹽酸咪唑安定的經(jīng)皮滲透性能，增透79.55倍。乙醇對(duì)其促透效果輕微，丙二醇則減弱其滲透性能。
　　 4.鹽酸咪唑安定貼片的最佳處方為：明膠和聚乙烯醇質(zhì)量比例3:2，聚乙烯吡咯烷酮含量為3％，基質(zhì)pH值為3.5。制備工藝中的關(guān)鍵步驟還包括60℃的水浴溫度、中速攪拌、靜置并真空脫氣和40℃下固化6 h。
　　 5.5％的氮酮和8％的含藥量，能夠使鹽酸咪唑安定貼片的滲透性能達(dá)到最大效果。其穩(wěn)態(tài)