分子層次上非小細(xì)胞肺癌子型差異的研究.pdf

1、近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌嚴(yán)重威脅著人類的健康。非小細(xì)胞肺癌可分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等多種子型，其中腺癌與鱗狀細(xì)胞癌占據(jù)所有非小細(xì)胞肺癌的一半以上。目前基于組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)的方法難以區(qū)分非小細(xì)胞肺癌子型。已研制的治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物僅對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者療效顯著。分子層次上，設(shè)計(jì)非小細(xì)胞肺癌的早期診斷方法，研制有效治療非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，研究非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)理等均是目前國(guó)內(nèi)外活躍的研究領(lǐng)域。
　　基于分子層

2、次研究非小細(xì)胞肺癌子型間的差異，能夠幫助理解非小細(xì)胞肺癌子型的發(fā)生發(fā)展機(jī)理，同時(shí)能夠?yàn)橛行У卦\斷、治療非小細(xì)胞肺癌提供幫助。本文主要圍繞以下三個(gè)內(nèi)容研究非小細(xì)胞肺癌子型間的差異：與不同非小細(xì)胞肺癌子型相關(guān)的基因；非小細(xì)胞肺癌子型分類的特征選取；非小細(xì)胞肺癌不同子型間通路關(guān)系的異同。主要研究工作如下：
　　不同條件下功能差異較大的基因與其他基因間關(guān)系也有較大差異。據(jù)此，提出了一種基于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)差異分析，尋找在不同表型中功能差異較大的基

3、因的新方法。首先建立了對(duì)應(yīng)于不同表型的基因網(wǎng)絡(luò)集合。利用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲笜?biāo)度量不同表型網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的差異程度，選擇能夠有效區(qū)分網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的拓?fù)渲笜?biāo)。利用所得指標(biāo)，尋找對(duì)網(wǎng)絡(luò)差異有貢獻(xiàn)的基因。在非小細(xì)胞肺癌子型數(shù)據(jù)上，得到了區(qū)分網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)效果較好的有效指標(biāo)，并且得到了在兩種表型中功能差異較大的基因。通過(guò)數(shù)值試驗(yàn)，驗(yàn)證了所得有效指標(biāo)及基因的可靠性。該方法能夠用于挖掘癌癥子型間功能差異較大的基因，幫助區(qū)分癌癥子型。
　　為了識(shí)別與癌癥子型發(fā)生發(fā)展密切

4、相關(guān)的基因，我們提出了一種建立基因以及基因序?qū)εc表型間關(guān)系的新方法。該方法度量了探針或者探針序?qū)εc表型間的相關(guān)性，得到探針或者探針序?qū)εc表型間的關(guān)系。進(jìn)而，利用探針與基因間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，基于探針或者探針序?qū)εc表型間關(guān)系尋找基因或者基因序?qū)εc表型間的關(guān)系。在非小細(xì)胞肺癌與正常數(shù)據(jù)集上，利用召回率以及分類準(zhǔn)確率作為性能衡量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)算法性能進(jìn)行評(píng)估，并與兩個(gè)具有代表性的算法進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明新算法在召回率以及分類準(zhǔn)確率上都表現(xiàn)出了良好的性能

5、，且優(yōu)于已有的兩個(gè)具有代表性的算法。在非小細(xì)胞肺癌子型數(shù)據(jù)集上，得到了多個(gè)與非小細(xì)胞肺癌子型具有緊密聯(lián)系的基因及基因序?qū)Α＝y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析能夠說(shuō)明所得關(guān)系的可靠性。另外，發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞肺癌子型的標(biāo)識(shí)基因以及具有重要作用的生物功能。新方法能夠幫助尋找區(qū)分癌癥子型的基因，幫助設(shè)計(jì)癌癥的靶向治療藥物，同時(shí)也可以揭示與癌癥關(guān)聯(lián)緊密的生物過(guò)程。
　　對(duì)于癌癥分類特征選擇問(wèn)題，提出了一種基于基因以及基因序?qū)Φ奶卣鬟x擇方法。通過(guò)計(jì)算基因及基因序?qū)εc

6、類別變量間的相關(guān)性，選擇了與類別相關(guān)性較強(qiáng)的基因及基因序?qū)Γ幌怂没蚣盎蛐驅(qū)χ械娜哂嗵卣?；在所得特征子集的基礎(chǔ)上，分別利用常見(jiàn)的分類算法選擇了使得分類效果最優(yōu)的特征集合。該方法有別于已有研究中僅以基因或者基因序?qū)檫x擇對(duì)象，而是同時(shí)考慮基因和基因序?qū)?。在四個(gè)數(shù)據(jù)集上，證明了在選擇基因及基因序?qū)^(guò)程中所提假設(shè)的合理性。利用平均分類誤差，在四個(gè)數(shù)據(jù)集上對(duì)算法進(jìn)行有效性評(píng)估，并與三種已有的具有代表性的算法進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明算法能夠

7、得到分類效果較的特征集合，且與已有的三種算法相比，在分類效果上有了較好的改善。該算法能夠有效地選擇特征，使得分類達(dá)到良好的效果。
　　為了研究癌癥不同子型間通路關(guān)系的異同，提出了一種挖掘通路間協(xié)同調(diào)控關(guān)系的方法。該方法尋找各通路所包含的基因；建立了基因間的協(xié)同調(diào)控關(guān)系；隨后將基因間的協(xié)同調(diào)控關(guān)系映射于通路上。將該方法應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌子型數(shù)據(jù)上，利用統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法說(shuō)明所得通路間關(guān)聯(lián)關(guān)系的可靠性。重點(diǎn)研究幾個(gè)通路在不同子型中關(guān)聯(lián)關(guān)系的