基于生物知識的生物芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析研究.pdf

1、20世紀(jì)的最后十年中，一項重大的生物學(xué)技術(shù)問世，這就是生物芯片技術(shù)。生物芯片技術(shù)能同時并行地檢測大量基因的表達(dá)水平，從而提供了研究蛋白質(zhì)合成的高通量手段?，F(xiàn)在生物芯片實驗一般都在各物種全基因組水平上進(jìn)行，由此產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)給芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析帶來了巨大的挑戰(zhàn)。如何從這些數(shù)據(jù)中找出基因之間的表達(dá)調(diào)控關(guān)系，揭示生物現(xiàn)象的內(nèi)部分子機(jī)制，是目前生物信息學(xué)領(lǐng)域研究中的難點和熱點。 基因表達(dá)譜和生物功能之間存在密切的聯(lián)系，在相同實驗條件下表

2、達(dá)變化相關(guān)的基因一般都有相似的功能或參與相同的細(xì)胞過程，而且被共同的轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控。因此，結(jié)合先驗的生物知識已成為目前芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析的發(fā)展趨勢。生物知識包括序列信息、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和生物功能等。生物知識可以給表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析提供指導(dǎo)，從而減少傳統(tǒng)純數(shù)學(xué)表達(dá)譜分析方法的盲目性，得到更有意義的結(jié)果。 結(jié)合生物知識的生物芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析還處于起步階段，已有的研究針對各自的分析目的都取得了一定成果，但是這些研究方法都缺乏對信息的整合。基

3、于此，我們提出了三種基于生物知識的生物芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析方法：基于Gene Ontology的聚類、改進(jìn)的基因集合富集分析和功能模塊分析，主要研究成果如下： （1）設(shè)計并實現(xiàn)了基于Gene Ontology的芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)的聚類分析方法。在這種聚類方法中，GO的樹形結(jié)構(gòu)被作為聚類的框架，待分析表達(dá)譜中的基因通過其對應(yīng)的GO條目映射到GO樹上。通過對GO樹節(jié)點的逐層搜索，完成同時考慮表達(dá)模式相似性和功能相似性的基因聚類，并同時將聚

4、類結(jié)果用GO條目做功能注釋。通過兩組公共數(shù)據(jù)的驗證，我們證明了該聚類算法可以得到在表達(dá)模式一致性和注釋精度上都令人滿意的結(jié)果。而與當(dāng)前平行軟件GO-Cluster的比較則顯示出該聚類方法在表達(dá)同質(zhì)性和功能一致性上都有相當(dāng)大的優(yōu)勢。 （2）改進(jìn)了表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析中的基因集合富集分析算法。將基因集合中成員的表達(dá)相關(guān)性信息結(jié)合到原基因集合富集分析中，從成員基因的差異表達(dá)程度和表達(dá)相關(guān)度兩個方面同時評價基因集合。與原分析結(jié)果的對比顯示，改

5、進(jìn)后的結(jié)果不僅有更高的統(tǒng)計顯著性，而且誤發(fā)現(xiàn)率也明顯降低，并且，改進(jìn)的基因集合富集分析可以比原基因集合富集分析找出更多的顯著差異表達(dá)基因集合，其中有一部分是與樣本類型密切相關(guān)但原基因集合富集分析無法檢驗得到的。 （3）用功能模塊法分析了在多種實驗條件下小鼠全基因組的表達(dá)譜數(shù)據(jù)，初步驗證了雌激素在缺血再灌注情況下對哺乳動物心臟的保護(hù)作用，并找到了一些與心臟保護(hù)作用機(jī)制相關(guān)的通路。在這個實驗中共有三個因素：性別，是否基因敲除（P-4