諾維糖新合成路線探索及新生霉素類似物的合成.pdf

1、通過抑制熱休克蛋白90(Hsp90)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，已成為近年來新的癌癥治療方向。有關(guān)Hsp90氮端抑制劑的研究比較成熟，部分化合物已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。由諾維糖和香豆素構(gòu)成的香豆素類抗生素是一類新近發(fā)現(xiàn)的Hsp90碳端抑制劑，其抑制機(jī)制與氮端有所不同：Novolbiocin結(jié)合于Hsp90的碳端ATP結(jié)合位點(diǎn)，而同型二聚體Coumermycin Al能夠抑制Hsp90碳端的二聚。新的抑制機(jī)制提示，香豆素類抗生素有可能成為一類新的

2、具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性的化學(xué)治療藥物。 本論文立足于發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性的Hsp90碳端抑制劑，設(shè)計(jì)并合成了同系列六個(gè)新生霉素類似物。新生霉素類化合物的分子結(jié)構(gòu)分為香豆素苷元和諾維糖片段，因此，論文工作圍繞兩個(gè)片段分為以下三部分進(jìn)行： 1.諾維糖的合成路線探索及諾維糖的合成。 已有諾維糖的合成方法或無法實(shí)現(xiàn)3’位的區(qū)域選擇性，或不具備經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性。因此，本部分工作主要集中在尋找一條新的合成路線，解

3、決限制糖片段構(gòu)效關(guān)系研究的瓶頸。論文設(shè)計(jì)兩種方案實(shí)現(xiàn)3’位選擇性修飾，成功的實(shí)現(xiàn)了其中一條路線，首次實(shí)現(xiàn)了區(qū)域選擇性的修飾3’位羥基得到目標(biāo)糖片段。從起始物L(fēng)—阿拉伯糖開始，共17步反應(yīng)，總收率10％。 2.香豆素的合成。 借鑒已有碳端抑制劑有關(guān)香豆素結(jié)構(gòu)改造的研究，設(shè)計(jì)了六個(gè)不同取代的香豆素結(jié)構(gòu)片段，即3位乙酰胺、苯甲酰胺，8位氯代、甲基取代和無取代。六個(gè)化合物均能通過經(jīng)典的縮合成香豆素的方法順利制得，并且達(dá)到了克級(jí)，

4、收率16～360％。 3.新生霉素類似物的合成。 借鑒文獻(xiàn)方法，通過Mitsunobu方法在端基羥基成糖苷鍵，且主產(chǎn)物為預(yù)期的α糖苷結(jié)構(gòu)。依據(jù)底物結(jié)構(gòu)差異，產(chǎn)物β/α在0～1/2之間，縮合一步收率10～34％。Nistunobu反應(yīng)條件較好的控制了α、β產(chǎn)物的比例，并且對(duì)于2’位羥基沒有保護(hù)的糖片段也能選擇性的在端基羥基成鍵。對(duì)某些反應(yīng)和核磁共振譜進(jìn)行了討論。 本論文共合成和鑒定了新化合物31個(gè)(包括目標(biāo)物，中間