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1、目的:肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)是許多慢性肝病共有的病理過(guò)程,肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎癥刺激時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的增生與降解失去平衡,從而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積。目前認(rèn)為肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。血紅素氧合酶(heme oxygenase,HO)是紅素代謝途徑中的限速酶,HO-1是HO的一種同工
2、酶,作為體內(nèi)的一種保護(hù)蛋白,HO-1及其催化產(chǎn)物膽綠素、膽紅素和CO在體內(nèi)均有顯著的抗炎、抗細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)等重要作用。近年來(lái)的研究顯示,在肝移植、急性肝損傷和缺血再灌注損傷等多種肝臟疾病中,HO-1對(duì)肝細(xì)胞均具有保護(hù)作用,但對(duì)于HO-1與肝纖維化的相關(guān)研究甚少。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)建立免疫性肝纖維化動(dòng)物模型,應(yīng)用HO-1的誘導(dǎo)劑鈷原卟啉(cobalt protoporphyrin,CoPP)增加HO-1蛋白的表達(dá),來(lái)探討HO-1對(duì)
3、肝纖維化發(fā)生發(fā)展的影響,進(jìn)一步揭示HO.1的作用機(jī)理,為臨床有效地預(yù)防和治療肝纖維化提供實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。 方法:取健康雄性SD大鼠52只,隨機(jī)分成三組:正常對(duì)照組12只(N組)、肝纖維化組20只(F組)和鈷原卟啉組20只(Co組)。F組應(yīng)用人血清白蛋白建立免疫性肝纖維化模型。Co組模型制備同F(xiàn)組,在尾靜脈攻擊同時(shí)給予CoPP腹腔注射。N組給予相應(yīng)量的生理鹽水注射。攻擊后6周將所有大鼠處死,取血、取肝。通過(guò)Western blot
4、方法、免疫組織化學(xué)方法觀察HO-1蛋白表達(dá);采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平反映肝功能;采用丫放射免疫計(jì)數(shù)器檢測(cè)血清透明質(zhì)酸酶(hyaluronic acid,HA)、層粘蛋白(1aminin,LN)、Ⅲ型前膠原肽(typeⅢprecollagen,PCⅢ)、Ⅳ型膠原(type
5、IⅣ collagen,Ⅳ-C)的水平反映肝纖維化程度;HE染色觀察肝纖維組織增生與分布情況,觀察成纖維細(xì)胞增勝程度,并觀察肝細(xì)胞和炎細(xì)胞的變化;VG染色觀察Ⅰ型膠原增生程度;Foot網(wǎng)染觀察Ⅲ型膠原增生程度;鏡下觀察除匯管區(qū)、纖維間隔以外肝細(xì)胞間梭形細(xì)胞的數(shù)目。 結(jié)果: 1.Western blot方法顯示F組大鼠肝組織HO-1蛋白含量較N組增加(P<0.01),Co組較F組增加(P<0.05)。免疫組織化學(xué)方法顯示F
6、組較N組HO-1染色強(qiáng)度增加,范圍擴(kuò)大,而Co組呈現(xiàn)出均勻一致的強(qiáng)染色。 2.血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)顯示與N組比較,F(xiàn)組肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C均明顯升高,有顯著性差異(P<0.01)。與F組比較,Co組肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C明顯降低(P<0.05)。通過(guò)HE染色、VG染色、Foot網(wǎng)染結(jié)果顯示CoPP的給予可以使肝纖維化程度減輕。 3.血清學(xué)ALT、AST結(jié)果顯示給予CoPP腹腔注射后大鼠血清ALT、
7、AST升高水平較F組下降(P<0.01)。HE染色結(jié)果顯示C0組肝細(xì)胞損傷程度減輕(P<0.01)。 4.通過(guò)鏡下對(duì)除匯管區(qū)、纖維間隔以外肝細(xì)胞間梭形細(xì)胞數(shù)目的比較顯示Co組可使增多的細(xì)胞數(shù)減少(P<0.05)。 5.通過(guò)對(duì)匯管區(qū)及中央靜脈炎性細(xì)胞的觀察,Co組僅見(jiàn)少量炎性細(xì)胞。 結(jié)論: 1.免疫性肝纖維化大鼠肝組織HO-1蛋白表達(dá)增加,CoPP可誘導(dǎo)HO-1進(jìn)一步增多,抑制了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。
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