多巴敏感性肌張力障礙臨床和分子遺傳學研究.pdf

1、第二軍醫(yī)大學博士學位論文多巴敏感性肌張力障礙臨床和分子遺傳學研究姓名：張社卿申請學位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學指導教師：鄭惠民2002.5.1第一部分引言多巴敏感性肌張力障礙(doparesponsivedystOilia，DRD)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，于1976年由日本Segawa首先報道，當時稱之為“伴有明顯晝間變化的進行性肌張力障礙”，并發(fā)現(xiàn)小劑量左旋多巴對之有顯著療效。據(jù)估計英國和日本的發(fā)病率約1／200萬㈨。1988年

2、美國Nygaard等提出多巴敏感性肌張力障礙這一名稱時，是泛指所有對左旋多巴有效的肌張力障礙”1。然而，修訂后的標準““1規(guī)定：DRD專指嚴格定義的多巴敏感性肌張力障礙，即“伴有明顯晝間變化的進行性肌張力障礙”，以晝間癥狀波動、小劑量左旋多巴有效和癥狀相對進展緩慢為特征。我國已有相關(guān)文獻報道2篇”“3，朱文梅等(1994)以“伴有明顯晝間變化的進行性肌張力障礙’j為名報告4例，陳嶸等(1999)以“多巴反應性肌張力障礙”為名報告7例。二

3、者同指一病。按照FespoNsive的英文含義“reactingquicklYorfavorably，easilycontr01led”，我們認為譯為“敏感性”似為較妥，以免導致歧義。多巴敏感性肌張力障礙的基本病因為遺傳的缺陷，其致病基因(三磷酸鳥苷環(huán)羥化酶基因，GTPcyclohydrolase—lgene)已在1994年被定位在l4q221222區(qū)域“1，屬常染色體遺傳性疾病，其遺傳方式多數(shù)為顯性，也有不少隱性和散發(fā)病例。關(guān)于其發(fā)病

4、機理，目前的研究認為是紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)的缺乏，這種情況不是由于黑質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元的丟失或減少，而是由于黑質(zhì)細胞不能合成足夠量的多巴胺1。腦內(nèi)多巴胺是由酪氨酸羥化為多巴，再脫羧基而合成；而四氫生物蝶呤是酪氨酸羥化酶的必須的天然輔助因子。所以凡影響四氫生物蝶呤合成的因素都能導致多巴胺的不足。三磷酸鳥苷環(huán)羥化酶是三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為四氫生物蝶呤的多步驟反應中的第一個限速酶，所以三磷酸鳥苷環(huán)羥化酶基因的異常必然影響四氫生物蝶呤的合成，從而影響多巴胺的合