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文檔簡介
1、一、目的 建立9.羥基利培酮的手性拆分方法,研究利培酮和其活性代謝產(chǎn)物9一羥基利培酮手性異構(gòu)體的多劑量藥動學(xué),并研究利培酮的手性代謝機制,為深入研究利培酮活性成分藥動學(xué)及其代謝機制提供參考,為制定更合理的臨床給藥方案提供依據(jù)。 二、方法 利用本實驗室已采集的生物樣本進行進一步分析。本研究實驗設(shè)計原則:隨機,對照,齊同,開放性。 1.本部分實驗前本實驗室已完成的工作 1.1給藥方法和生物樣本的采集1
2、.1.1給藥方法于實驗第一周將利培酮的給藥量逐步增加至2mg/bid(早晚7:00)的目標劑量。以此劑量連續(xù)給藥5天,第13天晨給RIP2mg,晚不再給RIP,第15~18天給予RIP 2mg/bid+苯海拉明(BEZ)25mg/tid,第19天晨給RIP 2mg+BEZ 25mg,晚不再給RIP和BEZ。第21~30天給RIP 2mg/bid。其中分別在第13天和第19天早合并給右美沙芬(DM)15mg,第13、19天晚合并給咪達唑侖
3、(M)7.5mg。1.1.2利培酮及其代謝產(chǎn)物血樣采集分別于試驗第13、19天晨服藥前及服藥后0.5,1.25,.2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0h由肘靜脈取血2~3ML置肝素化離心管中,分離血漿,置-80℃保存待測。 1.1.3咪達唑侖血樣采集 分別于試驗第13、19天晚服咪達唑侖后1.0h由肘靜脈取血2~3mL置肝素管中,分離血漿,-80℃保存待測。 1.1.4右美沙芬尿樣采集分別于試驗第
4、13、19天收集服利培酮和右美沙芬后0~8h的尿樣,準確量取體積,置-80℃保存待測。 1.2HPLC-MS 測定DX和DM的濃度。 1.3 HPLC-DAD測定體內(nèi)咪達唑侖、1'-OH咪達唑侖血藥濃度。 2.本部分實驗中所涉及的測定方法 2.1手性固定相法拆分9-Ott-RIP手性異構(gòu)體。 2.2 HPLC-MS和非手性-手性法測定體內(nèi)RIP、9-OH-RIP及其異構(gòu)體。 三、結(jié)果
5、 1.9-OH-RIP手性異構(gòu)體的拆分 建立了9-OH-RIP手性異構(gòu)體的拆分方法,以3.5[%]異丙醇為有機相,以50mM的醋酸銨為水相,較好地拆分了9-Ott-RIP手性異構(gòu)體;分離度達到1.36,分離因子達到1.80。 2.生物樣本測定 用非手性.手性法測定RIP與9-OH-RIP及其手性異構(gòu)體。RIP、9-OH-RIP、(+)9-OH-RIP和(-)9-OH-RIP分別在2.20~220μg·L<'-1
6、>、1.44~275.30gg-L~、0.73~137.65μg·L<'-1>和0.73~137.65μg·L<'-1>濃度范圍線性良好。方法回收率均在90.90[%]~105.24[%]范圍內(nèi),日內(nèi)和日間RSD皆小于7.38[%]。 3.砒P與9-OH-RIP及其手性異構(gòu)體多劑量臨床藥物動力學(xué) 所測樣品RIP與9-OH-RIP藥動學(xué)參數(shù)與文獻報道接近。9-羥基利培酮手性異構(gòu)體血藥濃度、曲線下面積及半衰期均存在較大差異,
7、(+)9-OH-RIP與(-)9-OH-RIP的C<,min><'ss>分別為44.74±16.04和21.12±9.24ug·L<'-1>,C<,min><'ss>分別為113.8±35.7和40.6±15.0ug·L<'-1>,AUC<,0-48><'SS>分別為1793.9±700.7和826.3±297.8lug·h·L<'-1>,t<,1/2>分別為23.8±8.7和42.0±27.6h。 4.苯海拉明和RIP的藥物相
8、互作用 患者合用苯海拉明前后,RIP的C<,max><'ss>、C<,min><'ss>、AUC<,0-12><'ss>、AUCC<,0~∞><'ss>顯著增加;t<,l/2>和t<,max>沒有顯著性變化。9-OH-RIP和(+)9-OH-RIP的C<,max><'ss>顯著減?。?-OH-RIP及其手性異構(gòu)體其他藥動學(xué)參數(shù)無顯著性變化。合用苯海拉明后,CYP2D6酶活性改變與RIP的AUC<,0-12><'ss>的改變顯
9、著負相關(guān),與9-OH-RIP及其手性異構(gòu)體藥動學(xué)參數(shù)的改變不相關(guān)。 四、結(jié)論 1. 中國精神分裂癥女患者服用利培酮后,利培酮的藥動學(xué)和9-羥基利培酮手性異構(gòu)體的穩(wěn)態(tài)谷濃度與國外文獻報道相似;9-羥基利培酮手性異構(gòu)體在藥動學(xué)上有較大差異。 2. 苯海拉明與利培酮合用產(chǎn)生明顯的藥物動力學(xué)相互作用,其原因是苯海拉明抑制體內(nèi)CYP2D6活性。CYP2D6活性下降后,9-OH-RIP和(+)9-OH-RIP的峰濃度
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