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文檔簡介
1、目的:研究自噬/溶酶體途徑在線粒體失能引起的神經(jīng)毒性中的作用。方法:采用腦立體定位儀紋狀體內(nèi)給藥,建立3一硝基丙酸(3-NP)所致的大鼠神經(jīng)元線粒體失能毒性模型,用DNAladder法觀察不同劑量3-NP所致的DNA核小體間降解,透射電鏡觀察紋狀體神經(jīng)元中自噬體形成和溶酶體激活,WesternBlot檢測cathepsinB、cathepsinD、Bcl-2、caspase-3、cyto-c蛋白的表達(dá);DNAladder法及尼氏染色法觀
2、察自噬體抑制劑3-methyladenine(3-MA)和溶酶體酶cathepsinB抑制劑Z-FA-FMK對模型大鼠紋狀體神經(jīng)元的保護(hù)作用,WesternBlot檢測3-MA和Z-FA-FMK對模型大鼠紋狀體內(nèi)cathepsinB、cathepsinD、Bcl-2表達(dá)和3-MA對cyto-c釋放的調(diào)節(jié)。 結(jié)果:3-NP所致神經(jīng)元凋亡呈劑量依賴性趨勢,透射電鏡顯示大鼠紋狀體3.NP注射2小時(shí)后即見紋狀體神經(jīng)元內(nèi)自噬體形成,4小時(shí)
3、后自噬體出現(xiàn)最明顯;WesternBlot結(jié)果顯示模型大鼠紋狀體注射3-NPcathepsinB表達(dá)上調(diào),cathepsinD激活,Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào),caspase-3酶原條帶增強(qiáng)并呈時(shí)間相關(guān)趨勢,模型大鼠紋狀體注射3-NP6hcyto-C自線粒體釋放入胞漿。3-MA、Z-FA-FMK預(yù)防性給藥組與模型組相比,DNAladder顯示凋亡條帶明顯減弱,損傷面積顯著減小(P如.01);3-NP給藥2h后注射3-MA,DNAladder
4、凋亡條帶明顯減弱,給藥4h,Sh后注射3.MA則無保護(hù)作用。WesternBlot結(jié)果顯示,3-MA和Z-FA-FMK給藥組可抑制3.NP引起的cathepsinB、cathepsinD和Bcl-2蛋白表達(dá)的變化;同時(shí),3-MA有抑制cyto-C從線粒體釋放入細(xì)胞漿的作用。 結(jié)論:3-NP所致線粒體失能介導(dǎo)神經(jīng)毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡與自噬和溶酶體的激活有關(guān),自噬抑制劑和溶酶體酶抑制劑可通過影響自噬/溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞信號機(jī)制抑制凋亡
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