創(chuàng)新藥物CMX001的分析方法及臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本試驗(yàn)的目的是根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所提供的CMX001灌胃給藥后在SD大鼠體內(nèi)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)特性研究，計(jì)算相關(guān)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，考察CMX001的給藥劑量與相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的相關(guān)性特征，確定口服給藥后CMX001在體內(nèi)吸收的絕對生物利用度等參數(shù)，為藥理毒理評價(jià)及臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究提供參考依據(jù)。
　　根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果及擬定臨床用藥

2、方案，本試驗(yàn)采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，藥代動(dòng)力學(xué)研究為單次給藥方式；單次給藥采用10mg/kg靜脈注射組作為對照組，CMX001口服給藥組分為5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg三個(gè)劑量組；各劑量組單獨(dú)進(jìn)行。測定注射給藥以及經(jīng)口服給藥兩種方式的藥物的血藥濃度數(shù)據(jù)。采用LC/MS/MS方法進(jìn)行測定，以內(nèi)標(biāo)法計(jì)算血漿中藥物濃度，依據(jù)動(dòng)物體內(nèi)的藥物濃度時(shí)間數(shù)據(jù)，計(jì)算CMX001的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　根據(jù)劑量組分組，對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性

3、統(tǒng)計(jì)，采用Microsoft EXCEL計(jì)算各觀測值及檢查值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差。本試驗(yàn)選用體重200±20gSD大鼠（雌雄兼用）作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。血漿樣品中CMX001的測定采用LC/MS/MS法，樣品中雜質(zhì)不干擾樣品的測定。血漿中CMX001的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍為5ng/ml～200ng/ml，線性關(guān)系良好（r=0.9962），最低定量濃度為5 ng/ml；高、中、低三個(gè)濃度的批內(nèi)和批間精密度均小于15.0％；相對回收率在80%～120%間；基

4、質(zhì)效應(yīng)穩(wěn)定性、分析方法符合生物樣品分析要求。SD大鼠單劑量口服CMX001（5mg/kg）后，CMX001在SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、T1/2、MRT、AUC0~∞分別為30.00±7.00ng/ml、11±3.7h、7.56±0.85h、16.26±2.36h、602.00±109.00 ng.h/ml；SD大鼠單劑量口服CMX001（10mg/kg）后，CMX001在SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、tma

5、x、t1/2、MRT、AUC0~∞分別為69.00±7ng/ml、10±5.10h、19.92±1.8h、15.54±2.66h、1324.00±122.00 ng·h/ml，下同；SD大鼠單劑量口服 CMX001（15mg/kg）后，CMX001在 SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0~∞分別為92.00±10.00ng/ml、13±1.41h、7.57±0.85h、20.17±2.43h、209

6、5.00±407.00ng.h/ml；SD大鼠單劑量靜注 CMX001（10mg/kg）后，CMX001在SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、t1/2、MRT、Cl、Vd、AUC0~∞分別為513.00±31ng/ml、0.08h、17.57±0.85h、3.68.±0.17h、4.96±0.49L/h/kg、19.15±1.94L/kg、1917.00±126.00ngh/ml。
　　SD大鼠口服給予高、中、低三個(gè)劑量的CMX

7、001后，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，其體內(nèi)吸收情況與給藥劑量基本呈線性動(dòng)力學(xué)特征，以SD大鼠單劑量靜注CMX001溶液（10mg/kg）后體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC為參比，計(jì)算SD大鼠單劑量口服CMX001溶液（10mg/kg）后CMX001的絕對生物利用度約為69.06%。
　　采用LC/MS/MS方法對CMX001經(jīng)口服給藥在SD大鼠的體內(nèi)藥代特性進(jìn)行測定，以內(nèi)標(biāo)法計(jì)算血漿中藥物濃度，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，該方法符合生物