3-芳基—5-吲唑基-1,2,4-噁二唑類HIF-1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究.pdf

1、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是調(diào)控腫瘤內(nèi)缺氧效應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。目前已發(fā)現(xiàn)眾多HIF-1抑制劑，其中YC-1具有獨(dú)特雙重活性，不僅可以降低HIF-1α蛋白水平，還能顯著抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性。另外，Bayer公司也報(bào)道了吡唑-3-噁二唑衍生物是新型的HIF-1抑制劑。
　　根據(jù)骨架躍遷原理，保留YC-1結(jié)構(gòu)中的吲唑和芐基片段，在3-位引入噁二唑雜環(huán)，并通過(guò)對(duì)芐基苯環(huán)和噁二唑環(huán)上取代基的系統(tǒng)結(jié)

2、構(gòu)修飾，綜合考慮分子的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)、合成了一系列3-芳基-5-吲唑基-1，2，4-噁二唑類衍生物共43個(gè);根據(jù)電子等排原理，以1，2，4-三氮唑和2，5-二甲基吡咯分別替代吲唑片段，共合成3-芳基-5-（1，2，4-三氮唑）-1，2，4-噁二唑-和3-芳基-5-(2，5-二甲基吡咯）-1，2，4-噁二唑類化合物26個(gè)，合成化合物經(jīng)1H NMR、13CNMR、MS確證結(jié)構(gòu)，并采用HIF-熒光素酶報(bào)告基因測(cè)試HIF-1抑制活性。實(shí)驗(yàn)表明，