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1、目的:CPT-11為臨床上常用的抗腫瘤藥物,其作用機(jī)理主要是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。然而,CPT-11的臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。例如,CPT-11需要在羧酸酯酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN38后才具有顯著抗癌活性,但該過(guò)程的轉(zhuǎn)化率極低,人體內(nèi)通常只有2-8%。CPT-11的治療效果存在顯著的個(gè)體差異,且可預(yù)見(jiàn)性較差,容易產(chǎn)生嚴(yán)重的遲發(fā)性腹瀉、骨髓抑制等毒副作用。SN38作為CPT-11的活性代謝產(chǎn)物,體外抗腫瘤活性約為C
2、PT-11的數(shù)百至一千倍。然而SN38的水溶性極差,且在任何一種生物相容性的試劑中都無(wú)法溶解,使其無(wú)法直接用于臨床。本論文旨在合成高效低毒、具有臨床應(yīng)用前景的新型SN38納米前藥,使其能克服CPT-11的缺陷及現(xiàn)有SN38輸送系統(tǒng)的局限性。
方法:本論文選用低分子量的OEG(Oligo ethylene glycol)鏈段作為親水部分,通過(guò)在疏水性的SN38分子C20的位置生成酯鍵將SN38與OEG相連,從而形成兩親性分子
3、OEG-SN38。該分子如同表面活性劑,可在水溶液中通過(guò)自組裝作用形成納米膠束。被腫瘤細(xì)胞攝取后,OEG-SN38的酯鍵可被細(xì)胞內(nèi)酯酶水解并釋放出游離的SN38。此外,我們?cè)赟N38與OEG鏈段的連接處引入硫原子,以期使該納米藥物兼有通過(guò)氧化響應(yīng)的方式釋放SN38分子的優(yōu)點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上,利用一系列實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)OEG-SN38的物理化學(xué)特性、細(xì)胞攝取、體內(nèi)外抗腫瘤活性及體內(nèi)急性毒性等作了進(jìn)一步的研究。
結(jié)果:OEG-SN38納
4、米膠束極大地提高了SN38分子的水溶性及穩(wěn)定性,膠束粒徑為37nm,載藥量高達(dá)36%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前文獻(xiàn)報(bào)道的各種SN38輸送體系的載藥量。該藥物在生理?xiàng)l件下(PBS,pH=7.4)可穩(wěn)定存在,體外可被酯酶水解并釋放出游離SN38,且在氧化條件下能以氧化響應(yīng)的方式迅速釋放SN38。此外,OEG-SN38納米膠束體外呈現(xiàn)出廣抗癌譜,其體外抗癌活性接近于游離的SN38分子而遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于CPT-11。此外,該藥物具有良好的體內(nèi)抗癌活性,能有效抑制移
5、植瘤的生長(zhǎng),并且體內(nèi)安全性高。
結(jié)論:本論文成功合成了一種新型的、高純度SN38前藥,即OEG-SN38納米膠束。該藥物具有諸如載藥量很高且生理?xiàng)l件下穩(wěn)定、可被胞內(nèi)酯酶水解并能以氧化響應(yīng)的方式釋放SN38分子、體內(nèi)外抗癌活性良好、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。OEG-SN38一方面克服了SN38分子的低水溶性、低生物利用度以及穩(wěn)定性較差等缺陷,同時(shí)避免了CPT-11的體內(nèi)活化、代謝及清除等過(guò)程的復(fù)雜不易控所帶來(lái)的臨床應(yīng)用局限性??傊?,O
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