1-溴丙烷健康危險度評價.pdf

1、根據(jù)蒙特利爾草案，全球已經(jīng)逐步停止了臭氧層消耗劑含氯氟烴(HCFCs)的生產(chǎn)和消耗。1-溴丙烷(1-BP)被USEPA新替代物政策項目選為HCFCs的替代物，主要用作精密儀器清洗劑、噴霧粘合劑和冷浴去脂劑，其對接觸人群的潛在危害不容忽視。
　　本研究以我國1-BP工廠的職業(yè)流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，結(jié)合動物實驗，對1-BP毒性相關(guān)基因表達譜的改變、1-BP對接觸工人的健康影響、人群GSTM1和GSTT1基因的多態(tài)性與1-BP神經(jīng)毒性易感

2、性關(guān)系等進行研究，計算職業(yè)接觸人群中1-BP毒效應(yīng)的基準劑量。并且在綜合文獻分析的基礎(chǔ)上，對1-BP進行健康危險度評價，提出國內(nèi)1-BP職業(yè)接觸限值建議。
　　以往動物研究表明，1-BP對神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)具有毒性。然而迄今為止，關(guān)于1-BP引發(fā)毒性基因水平的研究尚未見報道。我們運用cDNA微陣列和實時定量PCR等方法，研究1-BP引發(fā)毒性相關(guān)基因的變化，從mRNA水平上探討1-BP毒性的可能作用機制。研究選用F344/NSIc大

3、鼠12只，隨機分為2組，分別吸入新鮮空氣或1-BP5030.00mg/m3(1000ppm)8h。染毒后16h處死大鼠取出睪丸和腦組織，測定基因表達譜的變化。結(jié)果顯示，在大鼠基因芯片5，087個cDNA微點陣中，有62個基因被1-BP顯著下調(diào)，3個基因顯著上調(diào)。其中包括性激素合成相關(guān)基因細胞色素P450芳香化酶(Cyp19α)，谷胱苷肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTT1)，肌酸激酶(Ckb)，髓鞘和淋巴細胞蛋白(Mal)和S100的鈣結(jié)合蛋白(S1

4、00α4)。歸類分析結(jié)果顯示絕大多數(shù)變化的基因與蛋白質(zhì)/脂類代謝相關(guān)，其次與應(yīng)激防御反應(yīng)相關(guān)。實時定量PCR證實了1-BP可引起Cyp19α、S100α4，GSTT1和Mal的下調(diào)。本研究提示急性高劑量染毒1-BP可引起大鼠Cyp19α、S100α4，GSTT1、Mal等基因的下調(diào)，提示其可能通過內(nèi)分泌干擾和氧化應(yīng)激效應(yīng)而導(dǎo)致神經(jīng)和生殖毒性。
　　1-BP對人群健康影響的流行病學(xué)研究資料很少。本研究對國內(nèi)1-BP生產(chǎn)廠工人進行了調(diào)

5、查，旨在探討1-BP對職業(yè)接觸人群的健康影響，為1-BP健康危險度評價以及制訂國內(nèi)職業(yè)接觸限值提供依據(jù)。按1:1比例選取年齡配對的接觸組和對照組女工各71人。作業(yè)環(huán)境中1-BP的監(jiān)測運用直讀式檢氣管和個體采樣器測定。對工人進行問卷調(diào)查、神經(jīng)行為學(xué)測試、脛神經(jīng)和腓神經(jīng)電生理檢查、振動覺檢查、血常規(guī)、血生化和激素等檢查。結(jié)果顯示，作業(yè)環(huán)境中1-BP的濃度范圍為0～402.40mg/m3(0～80ppm)，平均值32.19 mg/m3(6.4

6、0ppm)，工人接觸時間加權(quán)平均濃度(TWA-8h)范圍為0.35～535.19mg/m3(0.07～106.40ppm)，平均值14.08 mg/m3(2.80ppm)。與對照組相比，1-BP接觸工人的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)(44.8±8.7m/s)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)(45.5±4.9m/s)下降、遠端潛伏期(DL)延長(7.5±2.1ms)、足趾振動覺降低(雙足音叉振動延遲時間分別為6.2±4.4 s和5.7±4.4

7、s)、神經(jīng)行為學(xué)POMS量表中憤怒情緒得分增高(21.0±5.5)，緊張、疲勞、迷茫等情緒得分降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)；接觸組白細胞(21.0±5.5×103/μL)、紅細胞(3.9±0.4×106/μL)、血紅蛋白(121.1±14.5g/L)和肌酸激酶(82.0±27.5IU/L)均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)，血清總蛋白(8.0±0.5g/dL)、乳酸脫氫酶(335.2±356.6 IU/L)、促甲狀

8、腺激素(3.6±2.3μIU/mL)和卵泡刺激素水平(18.7±24.4mIU/mL)顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)。研究提示，1-BP接觸可能影響工人外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并引起血液及生化學(xué)指標的異常。
　　基因芯片研究結(jié)果表明，1-BP能引起大鼠GSTT1基因表達發(fā)生顯著的變化。人群中GSTM1和GSTT1基因存在多態(tài)性現(xiàn)象，對這兩個基因的多態(tài)性與1-BP神經(jīng)毒性易感性關(guān)系的研究在1-BP職業(yè)危害的預(yù)防控制、1-

9、BP接觸人群的健康保護等方面將有重要的意義。本研究探討了谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性對1-BP接觸者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響。選擇116名1-BP接觸工人為接觸組，133名無1-BP接觸史的工人為對照組，用神經(jīng)電生理檢測技術(shù)測定工人的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和遠端潛伏期，用等位基因特異性擴增(ASA)方法檢測兩組GSTT1和GSTM1基因型的分布。結(jié)果表明，GSTT1基因多態(tài)性和1-BP接觸對工人的SCV和DL的影響有交互作用，SNK

10、兩兩比較結(jié)果顯示，與對照組GSTT1基因攜帶者相比，接觸組中GSTT1基因缺失型工人的SCV明顯減慢[分別為(45.3±5.0)m/s和(40.1±5.3)m/s]、DL明顯延長[分別為(6.3±1.3)ms和(8.3±2.0)ms]，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；去除交互項后的兩因素方差分析顯示，GSTT1基因多態(tài)性對工人的MCV有獨立的影響(P<0.05)。未發(fā)現(xiàn)GSTM1基因多態(tài)性對接觸者外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度有影響。研究提示，GS

11、TT1基因多態(tài)性與接觸者對1-BP外周神經(jīng)毒性的易感性有關(guān)。
　　基于職業(yè)人群資料，我們計算了1-BP毒性基準劑量。使用美國環(huán)保局提供的BMD軟件對1-BP毒效應(yīng)的基準劑量進行評估，選擇10％為基準反應(yīng)值，95％可信限，選擇擬合度最佳的模型來計算BMD和BMDL。以遠端潛伏期為1-BP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒效應(yīng)的敏感終點，計算出1-BP接觸工人TWA-8h的BMD和BMDL分別為36.77mg/m3(7.31ppm)和21.73mg/m3(

12、4.32ppm)；以血清肌酸激酶作為血液生化效應(yīng)終點計算的BMD和BMDL分別為88.28 mg/m3(17.55ppm)和44.82 mg/m3(8.91ppm)；以血清促甲狀腺激素作為血液效應(yīng)終點計算的BMD和BMDL分別為47.23 mg/m3(9.39ppm)和31.54mg/m3(6.27ppm)，均高于以DL為終點計算得出的基準劑量，提示DL延長是1-BP毒性的最為敏感的指標。
　　在以上研究及相關(guān)文獻綜合分析的基礎(chǔ)上

13、，對1-BP的健康危害進行了危險度評價。根據(jù)1-BP的暴露資料確定，1-BP人體主要的暴露途徑為職業(yè)接觸。對1-BP的危害認定主要來源于動物實驗資料，以及少量的人群研究資料。動物實驗可以證實1-BP導(dǎo)致大鼠的發(fā)育毒性、生殖毒性和神經(jīng)毒性的結(jié)論，且毒性呈劑量-效應(yīng)關(guān)系；尚無明確證據(jù)表明1-BP具有血液毒性、遺傳毒性和致癌性。根據(jù)大鼠吸入染毒發(fā)育毒性實驗計算出的BMDL為1534.15mg/m3(305ppm)；根據(jù)吸入染毒兩代生殖毒性實驗

14、得出雌性生殖毒性的LOAEC為1534.15mg/m3(305ppm)、NOAEC為503.00 mg/m3(100ppm)；另兩項生殖毒性實驗得出1-BP生殖毒性的LOAEC為1006.00 mg/m3(200ppm)、NOAEC為503.00 mg/m3(100ppm)。目前沒有關(guān)于人體接觸1-BP的發(fā)育毒性資料。1-BP中毒個案報道以及職業(yè)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均證實了1-BP的神經(jīng)毒性。
　　我國目前尚未制訂1-BP職業(yè)接觸限值

15、的標準?；诼殬I(yè)人群資料的劑量.效應(yīng)關(guān)系和BMD值，以及參照國外EPA和ACGIH提出的1-BP接觸限值，我們建議國內(nèi)1-BP職業(yè)接觸限值TWA-8h為25.15 mg/m3(5ppm)，對1-BP接觸工人應(yīng)定期檢測神經(jīng)功能及血生化，及早發(fā)現(xiàn)職業(yè)健康危害，保護工人健康。
　　綜上所述，本研究進行了1-BP職業(yè)流行病學(xué)調(diào)查，首次報道1-BP接觸工人出現(xiàn)運動神經(jīng)遠端潛伏期延長、振動覺減弱等神經(jīng)異常，以及血清肌酸激酶降低和促甲狀腺激素水

16、平升高的血液生化學(xué)改變。基于人群資料研究計算出1.BP神經(jīng)毒性的BMD和BMDI_，分別為36.77mg/m3(7.31ppm)和21.73mg/m3(4.32ppm)；1-BP血液影響的BMD和BMDL分別為47.23 mg/m3(9.39ppm)和31.54mg/m3(6.27ppm)。本研究建議國內(nèi)1-BP職業(yè)接觸限值TWA-8h為25.15 mg/m3(5ppm)。此外，研究還提示GSTT1基因缺失型人群可能為1-BP誘發(fā)毒性的