靶向端粒酶的新型芳基2H吡唑的設(shè)計(jì)合成與抗癌活性篩選.pdf

1、基于計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì),本文以鹵代水楊醛和丙酮為原料經(jīng)過(guò)環(huán)化、?；?、取代、縮合等反應(yīng),首次合成了12個(gè)芳基2H吡唑衍生物,并采用1HNMR、13CNMR等方法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征;為了進(jìn)一步確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu),我們培養(yǎng)出了3種晶體結(jié)構(gòu),并解析了晶體結(jié)構(gòu)。探討了新型芳基2H吡唑化合物的合成條件,篩選了化合物的抗腫瘤活性及端粒酶活性。通過(guò)DiscoveryStudio2.1軟件模擬分子對(duì)接實(shí)驗(yàn),初步探討了高活性目標(biāo)化合物與端粒酶

2、TERT蛋白的結(jié)合模式。
　　(1)設(shè)計(jì)合成了12個(gè)芳基2H吡唑衍生物。
　　以鹵代水楊醛與丙酮為原料,合成2種α,β-不飽和酮中間體,再分別與85％的水合肼環(huán)化,合成了兩個(gè)芳基2H吡唑衍生物,最后2H吡唑環(huán)和胺類化合物拼合成了目標(biāo)化合物。
　　(2)培養(yǎng)了3種晶體,其中5a-3為正交晶系,空間點(diǎn)群為Pna2(1),4b為三斜晶系,空間點(diǎn)群為Pna2(1),7a-2為單斜晶系,空間點(diǎn)群為P2(1)/c。
　　(3

3、)通過(guò)對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗癌細(xì)胞活性及端粒酶活性研究,結(jié)果表明:化合物具有良好的體外抗腫瘤活性,其中5a-3的抗胃癌SGC-7901細(xì)胞作用明顯,IC50為21.3±1.885μM;化合物4a對(duì)端粒酶也有較強(qiáng)的抑制活性,IC50為2.47±0.75μM。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系研究表明,環(huán)胺取代比直連胺取代的吡唑類化合物抗癌活性好。
　　(4)利用DiscoveryStudio2.1,選擇活性較高的芳基2H吡唑化合物4a與端粒酶TERT進(jìn)