二肽激肽酶-Ⅳ受體抑制劑的設(shè)計和合成研究.pdf

1、目的:胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由餐后高血糖刺激釋放，是一種主要的腸促胰島素。GLP-1隨進餐而釋放入血，并減緩胃排空降低食物的吸收，能明顯改善2型糖尿病餐后高血糖。二肽激肽酶(DPP-Ⅳ)是一種分布于人體大多數(shù)組織細(xì)胞表而的糖蛋白，能迅速降解人體內(nèi)的GLP-1，使其失去促胰島素分泌的活性。通過抑制DPP-Ⅳ可以提高人體內(nèi)源性GLP-1的濃度，達到降血糖的目的。本試驗以DPP-Ⅳ受體為靶標(biāo)，利用分子對接技術(shù)，模擬小分子配體與DPP

2、-Ⅳ蛋白受體的結(jié)合模式，設(shè)計并合成DPP-Ⅳ受體小分子抑制劑，通過對所得化合物的降糖活性進行初步研究，旨在發(fā)現(xiàn)理想的降糖先導(dǎo)化合物。
　　方法:本試驗首先選取了2個具有代表性的DPP-Ⅳ受體蛋白(1×70、3bjm)及5個已上市或已進入臨床試驗的藥物(NVP DPP728、LAF237、BMS-477118、GSK23A、MK-0431)，采用Schrodinger Suite 2007軟件對選擇的受體蛋白及活性藥物小分子進行結(jié)構(gòu)

3、優(yōu)化和虛擬對接;根據(jù)所選藥物小分子的結(jié)構(gòu)特征以及藥物與受體蛋白虛擬分子對接模式，設(shè)計小分子結(jié)構(gòu)片段，以組合化學(xué)的方式建立虛擬小分子化合物庫;通過化學(xué)合成手段獲得目標(biāo)小分子結(jié)構(gòu)片段，并將其相互連接獲得目標(biāo)化合物;建立小鼠體內(nèi)降糖模型，測定小分子化合物的降糖活性。
　　結(jié)果:根據(jù)藥物與受體蛋白質(zhì)的對接模式，確定了化合物結(jié)構(gòu)中必須存在可與蛋白質(zhì)受體形成氫鍵的活性氨基，分子兩端保留兩個疏水性的芳香基團可以與蛋白質(zhì)受體的疏水性區(qū)域結(jié)合，增強

4、小分子與受體蛋白質(zhì)的結(jié)合能力;設(shè)計了帶有活性氨基的A、B兩組芳香基團，以氯乙酰氯和1，2-二氯乙烷為連接橋，建立了一個包含56個小分子的化合物庫，并分別與1×70、3bjm受體蛋白進行對接計算，發(fā)現(xiàn)所有設(shè)計的小分子結(jié)構(gòu)均能與受體蛋白較好的理論結(jié)合;通過化學(xué)合成方法獲得了11個目標(biāo)化合物;經(jīng)過小鼠體內(nèi)降糖模型試驗表明其中5個目標(biāo)化合物(12a，14b，14c，14d，16c)具有一定的降糖活性。
　　結(jié)論:以2個具有代表性的DPP-