一例A型胰島素抵抗綜合征個體的葡萄糖代謝情況.pdf

1、背景及目的：胰島素產(chǎn)生生物學效應的全過程可人為的分為3個密切相關的階段：即受體前、受體和受體后。在此過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生故障都會引起胰島素抵抗。由于遺傳因素，如胰島素受體(IR)基因發(fā)生突變導致嚴重的胰島素抵抗，進而出現(xiàn)一系列特征性的臨床癥狀群，我們稱之為遺傳性胰島素抵抗綜合征。明確的與IR基因突變有關的遺傳性胰島素抵抗綜合征，多為零散家系或個體研究，未見有大型的流行病學調(diào)查，如矮妖精貌綜合征(Leprechaunism綜合征)、A型

2、胰島素抵抗綜合征及Rabson-Mendenhall綜合征。這些胰島素抵抗綜合征有著各自特征性的臨床表現(xiàn)。如A型胰島素抵抗綜合征多見于消瘦的青春期女性，以嚴重胰島素抵抗、黑棘皮病及卵巢性高雄激素血癥為臨床特點。 自1988年國外首次報道遺傳性胰島素抵抗綜合征患者的IR基因?qū)W突變以來，共有超過60個位點突變的報告，并有少數(shù)研究對某些存在基因突變的IR進行了體內(nèi)和體外的功能學檢測。但國內(nèi)目前對遺傳性胰島素抵抗綜合征目前關注較少，僅見

3、個案報道，未見開展詳實的功能研究。本實驗的目的是通過擴展高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術對一例己明確存在IR基因R1174W突變的A型胰島素抵抗綜合征的患者的整體葡萄糖代謝情況進行分析，以探討胰島素抵抗發(fā)生的部位和具體機制。 材料及方法1.研究對象：患者為現(xiàn)年19歲女性患者，漢族人。曾因午餐前低血糖反應、月經(jīng)不規(guī)則、多毛、痤瘡于2003年入住我院。無酮癥傾向。體格檢查：體重指數(shù)(BMI)17.5Kg/m2，體表面積1.42m2，面部及

4、四肢多毛、痤瘡散在分布，在頸后可見黑棘皮樣的皮膚病變表現(xiàn)。5小時OGTT顯示糖耐量減退以及餐后的低血糖反應，同步血胰島素水平及C肽水平顯著升高。血清睪酮輕度升高。婦科B超示雙卵巢呈多囊改變。經(jīng)過基因測序證實其胰島素受體基因第20號外顯子存在編碼1174密碼子的雜合錯義突變Arg→Trp(CGG→TGG)。R1174W位點國外已有報道，并證實了這一突變導致胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降和自身磷酸化受損，引起了嚴重的胰島素抵抗。 2

5、.實驗及統(tǒng)計方法：應用經(jīng)典高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術配合同位素示蹤技術和間接測熱技術測定患者的基礎和胰島素刺激下的葡萄糖利用率、葡萄糖氧化率和糖原合成率及胰島素代謝清除率，并將結果與5名正常糖耐量中國女性的鉗夾實驗結果進行對比，以此評估患者的整體葡萄糖代謝情況和胰島素抵抗部位及程度。 統(tǒng)計學方法：采用SAS軟件，計量資料以x±sx表示，非正態(tài)分布的指標給予對數(shù)轉換。 結果與討論：整體的葡萄糖代謝情況：患者基礎狀態(tài)下的葡萄

6、糖利用率為2.27mg/kg/min，處于正常范圍，外源性胰島素輸注達到穩(wěn)態(tài)后其葡萄糖利用率有所上升，達3.07mg/kg/min，但這一結果較正常人(3.97～10.39mg/kg/min)已有明顯的降低，說明患者對胰島素介導的葡萄糖攝取功能受損而胰島素非依賴性的葡萄糖代謝是正常的。 肝臟的葡萄糖代謝情況：患者的空腹血糖正常(4mmol/L)，肝糖輸出在基礎狀態(tài)時是正常的(2.27mg/kg/min)，鉗夾穩(wěn)態(tài)時其肝糖輸出能夠

7、被完全抑制，說明在本實驗中未觀察到肝臟的胰島素抵抗。 肌肉的葡萄糖代謝情況：在胰島素刺激下主要的葡萄糖代謝器官是肌肉組織，在高胰島素-正葡萄糖鉗夾實驗中患者主要表現(xiàn)了肌肉組織的胰島素抵抗。其中以糖原合成嚴重受損為主(基礎和穩(wěn)態(tài)均為0)。 患者的胰島素代謝清除率為226.4ml/min/m2，較正常人有顯著的減低。這一結果表明突變受體對胰島素的結合和利用能力有所下降。 在鉗夾實驗中還觀察到患者無論是在基礎狀態(tài)還是在

8、胰島素刺激下其葡萄糖氧化代謝都是活躍的(基礎3.40mg/kg/min，穩(wěn)態(tài)3.78mg/kg/min)，這提示R1174W突變只是單一地影響了糖原合成代謝而對葡萄糖氧化代謝沒有損害。 結論：胰島素受體(IR)基因突變引起嚴重的胰島素抵抗，此己為國外多個遺傳性胰島素抵抗綜合征家系研究所報道。本研究利用葡萄糖鉗夾技術證實胰島素基因20號染色體R1174W雜合錯義突變造成了患者體內(nèi)嚴重的肌肉組織胰島素抵抗，以糖原合成受損為主。我們考