FoxM1-β-catenin協(xié)同調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的分子生物學(xué)機制研究.pdf

1、F。xMI一p一catenin協(xié)同調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的分子生物學(xué)機制研究TheunderlyingmechanismofFoxMI一p一catenincoregulationinvolVedintheselfrenewalanddift’erentiationofGlioblastomastemcell復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院F。xMI一p一catenin協(xié)同調(diào)控膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的分子生物學(xué)機制研究中文摘要膠質(zhì)母細胞瘤(Gliobt

2、astoma，GBM)是目前最常見的成人腦腫瘤之一，以遠處轉(zhuǎn)移率低，進展迅速和死亡率高為主要臨床特征，平均治療后生存時間僅為12一18個月。目前腦膠質(zhì)瘤治療方法為顯微手術(shù)和術(shù)后輔助放化療，膠質(zhì)母細胞瘤細胞對化學(xué)藥物的高耐受性嚴(yán)重影響了病人術(shù)后無病生存時間。因此深入研究膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制以及耐藥機理，對明確腦膠質(zhì)瘤的診治具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。近年來，腦膠質(zhì)瘤腫瘤干細胞理論研究成為膠質(zhì)瘤病因?qū)W研究的焦點和熱點。該理論

3、認(rèn)為:惡性膠質(zhì)瘤中存在極少部分具有自我更新和分化能力的膠質(zhì)瘤干細胞(約占腫瘤細胞的1%)。惡性膠質(zhì)瘤患者手術(shù)或者放化療后，膠質(zhì)瘤干細胞由于微環(huán)境穩(wěn)定性的破壞而快速增殖，其中一部分仍然維持原有的干細胞特性，即自我更新能力(Selfrenewal)而另一部分可以定向分化(differentiation)為成熟的膠質(zhì)瘤細胞，成為膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源。因此膠質(zhì)瘤干細胞是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的“種子細胞，，。p一atenin蛋白是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵信號分

4、子之一，在惡性腦膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中廣泛表達。在wnt配體刺激下，細胞發(fā)生級聯(lián)信號反應(yīng)，導(dǎo)致p一catenin進核后調(diào)節(jié)wnt下游基因，進而活化wn口p一catenin信號通路。胃腸道腫瘤中腺瘤結(jié)腸息肉基因(adenomatouspolyposiseoli，ApC)的缺失或突變通過影響p一eatenin穩(wěn)定性而上調(diào)p一catenin蛋白表達，導(dǎo)致細胞的增殖過度和早期癌變，但腦膠質(zhì)瘤中APc基因和p一catenin編碼基因Cl，NNBI的突