過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ激動(dòng)劑抑制肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是人體最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。惡性度高、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅著人類生命與健康。目前，手術(shù)切除仍是治療肝癌首選和較有效的方法?；熥鳛楦伟┮豁?xiàng)重要的輔助治療手段，但對(duì)正常細(xì)胞毒性和腫瘤細(xì)胞的耐藥性是化療面臨的兩大難題。因此，尋找新型有效的藥物成為研究的熱點(diǎn)。 近年來(lái)，高度發(fā)展的細(xì)胞生物學(xué)研究使人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞凋亡和腫瘤的血管生成在防治腫瘤的過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。近期的一系列研

2、究提示，過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(Peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ)可以作為許多疾病的治療位點(diǎn)，如肥胖、Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈硬化和腫瘤的預(yù)防和治療等。隨人們對(duì)它的研究不斷深入，已發(fā)現(xiàn)它在脂肪代謝、介導(dǎo)組織的胰島素敏感性、組織的炎癥、細(xì)胞的分化和細(xì)胞周期的控制中起到十分重要的作用。根據(jù)上述的研究進(jìn)展，我們相信：通過(guò)分析PPARγ的激活異常，將為治療腫瘤提供新線索和新思路。

3、結(jié)合傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，新型的生物學(xué)靶藥物將有力地推動(dòng)腫瘤的生物治療。本課題擬通過(guò)PPARγ激動(dòng)劑ciglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響，及對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)理進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，其科學(xué)意義在于1.本項(xiàng)目針對(duì)影響化療效果的直接原因，探索腫瘤治療的新策略，對(duì)提高化療效果及新型、高效低毒抗癌藥物的研制將提供新的理論依據(jù)，2.本課題在腫瘤治療新領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行具有廣泛應(yīng)用前景的探索，將能夠更快、更有效的應(yīng)用于臨床。本實(shí)驗(yàn)分以下四部分。

4、 第一部分過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)和意義 目的：檢測(cè)PPARγ在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)，并探討其可能意義。 結(jié)論：PPARγ在肝癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，可作為肝癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。 第二部分過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ活化對(duì)肝癌細(xì)胞周期停滯的誘導(dǎo)作用 ⅠCiglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響 目的：研究PPARγ激動(dòng)劑ciglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響。 結(jié)

5、論：Ciglitazone可抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，且呈明顯的時(shí)間及劑量依賴性。 ⅡCiglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)影響的作用機(jī)理 目的：研究PPAPγ激動(dòng)劑ciglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)理。 結(jié)論：Ciglitazone可抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡的機(jī)理與細(xì)胞周期蛋白和caspase3的活性改變有關(guān)。 第三部分抑制NF-κB活性增加ciglitazone誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋

6、亡的作用 目的：探討抑制NF-κB活性在過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ激動(dòng)劑ciglitazone對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡中的影響。 結(jié)論：抑制NF-κB活性能增加肝癌細(xì)胞HepG2對(duì)ciglitazone的敏感性。 第四部分Ciglitazone對(duì)裸鼠肝癌移植瘤的治療作用機(jī)理 ⅠCiglitazone對(duì)裸鼠肝癌移植瘤血管生成抑制作用 目的：探討過(guò)氧化物酶增殖激活受體γ配體ciglitazone在肝癌

7、治療中對(duì)血管生成的作用。 方結(jié)論：Ciglitazone對(duì)肝癌的生長(zhǎng)具有抑制作用，抗腫瘤血管形成可能是其中的作用機(jī)理之一。 Ⅱciglitazone對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2體內(nèi)生長(zhǎng)的影響 目的：研究過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ)激動(dòng)劑ciglitazone對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2體內(nèi)生長(zhǎng)影響的可能機(jī)制。 結(jié)論：Ci