蛋白激酶D在H-,2-O-,2-介導(dǎo)的ASK1-JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用及其機(jī)制研究.pdf

1、越來越多的研究結(jié)果表明,反應(yīng)性氧自由基在器官移植中發(fā)揮重要的作用.反應(yīng)性氧自由基主要包括過氧化氫(H<,2>O<,2>),超氧離子(0-2)和氫氧離子(HO-).在肝臟的缺血再灌注損傷過程中,首先是早期的反應(yīng),也即急性期,發(fā)生于灌注后1-6小時(shí),Kupffer細(xì)胞首先被激活,釋放出大量的炎癥因子和細(xì)胞因子,并產(chǎn)生了大量的反應(yīng)性氧自由基. 本研究提出一個(gè)新的信號(hào)傳導(dǎo)模型:蛋白激酶D1在H<,2>O<,2>的激活下磷酸化,從細(xì)胞膜移

2、位到胞漿,和ASKl形成復(fù)合物,使ASKl的活性發(fā)生改變,因此原結(jié)合在ASKl分子上并抑制著其活性的信號(hào)傳遞抑制性小分子14-3-3從ASKl上脫落下來,而此時(shí),PKDI通過它的幾個(gè)自磷酸化位點(diǎn)成為了一個(gè)新的14-3-3受體,這些作用的結(jié)果導(dǎo)致了ASKl-JNK信號(hào)下傳.研究得出如下結(jié)論： 一、PKD1介入H<,2>O<,2>誘導(dǎo)的ASK1-JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路,能影響PKD1的因子均能平行地調(diào)節(jié)該通路. 二、PKD1的P

3、H區(qū)段和ASK1的C端在分子結(jié)構(gòu)上形成了一個(gè)胞漿復(fù)合物,并受PKD1的激酶活性和14-3-3結(jié)合位點(diǎn)的影響. 三、PKDl介入H<,2>O<,2>誘導(dǎo)的ASKl-JNK信號(hào)傳導(dǎo)途徑是通過PKDl和ASKl結(jié)合后,使14-3-3從ASKl上脫落,PKDl成為14-3-3的受體,從而激活A(yù)SKl,傳遞信號(hào)到下游蛋白. 四、能減弱PKDl的蛋白質(zhì)表達(dá)或抑制PKDl的激酶活性的干預(yù)措施能明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,而如果使PKDl