血液腫瘤化療后粒缺感染與基因多態(tài)性的相關(guān)研究.pdf

1、血液腫瘤化療后粒缺感染與基因多態(tài)性的相關(guān)研究前言血液腫瘤患者是發(fā)生感染的高危人群，可能與血液腫瘤本身特點(diǎn)及長(zhǎng)期應(yīng)用激素、化療藥物有關(guān)。感染部位以呼吸道最常見(jiàn)，其次為血液、口腔、消化道等。感染的病原菌仍以G桿菌為主但近些年來(lái)，真菌感染逐漸上升。而感染與化療及粒細(xì)胞缺乏有直接關(guān)系，化療不僅使粒細(xì)胞減少，也可造成粘膜屏障損傷破壞，病原菌易入侵，感染易擴(kuò)散入血，或?qū)е露嗖课桓腥?。感染是?dǎo)致血液腫瘤患者死亡率增高的一個(gè)重要原因，特別是在那些接受密

2、集的化療、免疫功能缺陷和造血干細(xì)胞移植（HSCT）的患者[16]。近些年來(lái)，不同研究報(bào)道的侵襲性真菌感染（IFI）的發(fā)病率從2%到40%不等，這取決于各種因素，包括患者潛在的疾病和不同治療效果所決定[5，711]。血液腫瘤患者不同的化療方案容易導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制，造成白細(xì)胞下降，中性粒細(xì)胞（ANC）減少（ANC＜1500mm3）甚至缺乏（ANC＜500mm3），致使患者具有潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，其中IFI占很大比例。ANC減少伴發(fā)熱患者，

3、以及對(duì)血液腫瘤患者的尸體解剖，IFI報(bào)道的發(fā)病率為13%21%[10，1214]。盡管不斷有各種新的抗真菌藥物的出現(xiàn)，但I(xiàn)FI仍然是導(dǎo)致血液腫瘤患者化療后長(zhǎng)期ANC減少死亡的主要原因[7，10，11，1517]。但血液腫瘤患者化療后ANC減少期合并IFI往往存在臨床表現(xiàn)不典型、早期診斷難、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)[18，19]。目前我們?nèi)匀狈υ缙谠\斷IFI的能力[20，21]。從以往的研究證據(jù)表明，建立在明確診斷后的抗真菌治療往往會(huì)導(dǎo)

4、致播散性感染[22，23]。有研究顯示[16]，患者在明確診斷后48h內(nèi)開(kāi)始抗真菌治療，其病死率為40%；如果治療延遲到48h后才開(kāi)始，病死率將上升到78%；而早期經(jīng)驗(yàn)性治療的存活率為83%，明顯高于確診后才開(kāi)始抗真菌治療患者的存活率（33%）。回顧性研究表明與歷史對(duì)照組相比，ANC減少期持續(xù)發(fā)熱患者接受抗真菌治療的死亡率明顯下降[17，2425]。很多研究已表明非HLA基因單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymph

5、ism，SNP）與感染相關(guān)。基因多態(tài)性是指群體中一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，而單個(gè)堿基置換所引起的SNP則是人類最常見(jiàn)的可遺傳變異，大概每5001000個(gè)堿基中就會(huì)發(fā)生一個(gè)變異。人群中的SNPs分布因地域和種族的差異而不同。SNPs可出現(xiàn)于基因群較為罕見(jiàn)。1986年，Sen等人首次從鼠B淋巴細(xì)胞核提取物中，發(fā)現(xiàn)一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列(GGGACTTTCC)特異結(jié)合，調(diào)節(jié)其基因表達(dá)的核蛋白因子，稱之為NFκB。它們

6、可以調(diào)節(jié)許多與免疫功能和炎癥有關(guān)的基因，在機(jī)體生理和病理?xiàng)l件下，發(fā)揮重要的功能?，F(xiàn)已表明NFκB的功能涉及到免疫反應(yīng)、胸腺發(fā)育、胚胎發(fā)生、炎癥和急性反應(yīng)、細(xì)胞繁殖、細(xì)胞凋亡、病毒感染等多種病理過(guò)程[3040]。NFκB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括5個(gè)亞單位：Rel(cRel)、p65(RelA，NFκB3)、RelB和p50(NFκB1)、p52(NFκB2)。大多數(shù)的細(xì)菌可以結(jié)合細(xì)胞膜表面的受體（例如Tolllikerecepts，T

7、LRs），從而激發(fā)NFκB信號(hào)通路改變基因的表達(dá)。不少研究已經(jīng)表明廣泛存在于革蘭氏陰性菌表面的LPS可以通過(guò)TLR4激活下游NFκB信號(hào)通路。目前已知NFκBp50亞基基因(NFκBl)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游94bp的位置有ATTG插人或缺失(insdel)。有人研究發(fā)現(xiàn)NFκB194insdelATTG啟動(dòng)子基因多態(tài)性與亞洲人自身免疫病和炎癥性疾病相關(guān)[41]。在中國(guó)，血液腫瘤患者并發(fā)侵襲性真菌感染的很多臨床研究都是基于單中心、小樣本的研究，

8、缺乏多中心、大樣本的系統(tǒng)性臨床研究，因此，本研究中，我們調(diào)查研究了中國(guó)36家醫(yī)院血液科（包括2家兒童醫(yī)院）血液腫瘤住院患者接受一個(gè)化療周期內(nèi)發(fā)生ANC減少和IFI的臨床資料。而MBLExonI基因和NFκB1基因在中國(guó)漢族人群中已經(jīng)證實(shí)存在多態(tài)性。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)這兩個(gè)基因與血液腫瘤化療后粒缺發(fā)熱關(guān)系的報(bào)道，我們通過(guò)研究這兩個(gè)基因的SNP，希望有助于預(yù)測(cè)血液腫瘤患者化療后出現(xiàn)的粒缺程度和感染程度，為更好的提供個(gè)體化治療策略和提前預(yù)防高危人群