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文檔簡介
1、目的:卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一,其中最常見的婦科惡性腫瘤為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC),它在導(dǎo)致女性死亡的病因中排名第七位,患者5年生存率約30%[1]。EOC患者的治療主要包括手術(shù)和術(shù)后的輔助化療。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是EOC患者術(shù)后的一線治療方案,但患者對鉑類的耐藥嚴(yán)重影響了化療療效,成為治療EOC的一大障礙。鉑類耐藥可能受累于多種機(jī)制,個(gè)體遺傳因素所導(dǎo)致的對藥
2、物的反應(yīng)差異在治療中起著重要作用。
P-糖蛋白是一種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,它位于細(xì)胞漿膜,可將細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞外,使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降,增加了腫瘤細(xì)胞的耐藥性。P-糖蛋白表達(dá)水平的高低可能導(dǎo)致上皮性卵巢癌患者對鉑類藥物的應(yīng)答和預(yù)后的差異,而編碼P-糖蛋白的基因即為多藥耐藥基因1(multidrugresistance1,MDR1)。同樣,細(xì)胞對藥物代謝解毒功能的改變亦與鉑類耐藥密切相關(guān)。鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶P
3、1(glutathione-S-transferases P1,GSTP1)的催化下可與谷胱甘肽(glutathione,GSH)形成復(fù)合物,該復(fù)合物毒性降低且易于被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞,有利于鉑類藥物從尿液或膽汁中排出,從而達(dá)到代謝解毒的功能[2]。位于MDR1、GSTP1基因的遺傳變異可能通過改變其所編碼蛋白質(zhì)的表達(dá),進(jìn)而影響患者對鉑類藥物的應(yīng)答及臨床預(yù)后。
本研究擬探討MDR1和GSTP1基因遺傳變異與上皮性卵巢癌患者鉑類耐藥及臨
4、床預(yù)后的關(guān)系。旨在尋找上皮性卵巢癌患者鉑類化療的分子標(biāo)志物,為臨床的“個(gè)體化”治療提供重要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
方法:采用回顧性病例研究方法,病例為2001年12月至2010年6月期間在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科進(jìn)行治療的上皮性卵巢癌患者(225例)。術(shù)前采集外周靜脈血5ml,以蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法提取基因組DNA,采用連接酶檢測反應(yīng)(LDR)檢測上皮性卵巢癌患者的MDR1基因C3435T、G2677T/A和GSTP1基因A3
5、13G這3個(gè)SNP位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率分布情況。所有患者均經(jīng)過3年隨訪。判定患者臨床預(yù)后的指標(biāo)包括患者對鉑類化療的應(yīng)答、總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)和疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。采用x2檢驗(yàn)檢測基因型和等位基因與鉑類化療應(yīng)答的關(guān)系;以logistic regression方法計(jì)算相對風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(o
6、dds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI);生存分析采用Kaplan-Meier法,各因素水平間比較用Log-rank及Breslow分析,Cox回歸模型進(jìn)一步分析預(yù)后相關(guān)因素(患者年齡、腫瘤分化程度、病理類型、臨床分期、殘余病灶)。P<0.05作為差異有顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)果:
1.MDR1基因C3435T、G2677T/A和GSTP1基因A313G三個(gè)多態(tài)位點(diǎn)的基因
7、型和等位基因頻率分布在鉑類化療應(yīng)答組與不應(yīng)答組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
2.MDR1基因C3435T與上皮性卵巢癌患者臨床生存預(yù)后的關(guān)系:患者以復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組分類進(jìn)行生存分析,C/C、C/T、T/T三種基因型在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組的頻率分布分別為35.8%、47.0%、17.2%和26.4%、57.1%、16.5%,經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),進(jìn)一步的Cox回歸多因素分析
8、亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);以生存組和死亡組分類,三種基因型頻率分布分別為31.6%、52.9%、15.4%和32.6%、48.3%、19.1%,Kaplan-Meier單因素分析和Cox回歸多因素分析顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
3.MDR1基因G2677T/A與上皮性卵巢癌患者臨床生存預(yù)后的關(guān)系:G/G、G/T、A/G、A/A、A/T、T/T六種基因型在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組的頻率分布分別為:17.9%、29.1%、
9、14.2%、2.2%、18.7%、17.9%和8.8%、35.2%、13.2%、2.2%、17.6%、23.1%。以T/T基因型和非T/T基因型進(jìn)一步分類,在復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組的頻率分布分別為:17.9%、82.1%和23.1%、76.9%。Cox回歸多因素分析,復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01,HR=3.27,95% CI=1.36-7.88)。以生存組和死亡組分類,頻率分布分別為:14.0%、33.1%、14.0%、1
10、.5%、17.6%、19.9%和14.6%、29.2%、13.5%、3.4%、19.1%、20.2%,經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析和Cox回歸多因素分析,6種基因型的頻率分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
4.GSTP1基因A313G與上皮性卵巢癌患者臨床生存預(yù)后的關(guān)系:患者以復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組分類進(jìn)行生存分析,A/A、A/G、G/G三種基因型的頻率分布分別為:56.7%、38.1%、5.2%和64.8%、31.9%、3.3%,以Kap
11、lan-Meier單因素分析和Cox回歸多因素分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);三種基因型在生存組和死亡組的頻率分布分別為60.3%、37.5%、2.2%和59.6%、32.6%、7.9%,以Kaplan-Meier單因素分析和Cox回歸多因素分析比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
結(jié)論:
1.MDR1基因C3435T、G2677T/A和GSTP1基因A313G多態(tài)可能與上皮性卵巢癌患者鉑類化療應(yīng)答無關(guān)。
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