AChE抑制類抗AD化合物的分子設(shè)計.pdf

1、為研究3-[1-(芐基)-4哌啶基]四氫苯丙酮類衍生物的AChE抑制活性與其結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系，并揭示它們與受體蛋白AChE的相互作用，從而為設(shè)計新的化合物提供指導(dǎo)信息，論文運用三種定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)的研究方法:比較分子力場分析(CoMFA)，比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)和分子全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)，對這些化合物進行了定量構(gòu)效關(guān)系分析，建立了三個最優(yōu)的具有較高預(yù)測能力的QSAR模型。為了考察不同的疊合方法對模型的

2、影響，建模過程中還分別用三種不同的方法Database，Multi-fit和Atom-fit對分子進行疊合。良好的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果(q2＞0.5，r2＞0.9，r2predicted＞0.5)表明這三種模型具有合理可靠的活性預(yù)測能力。分析不同分子疊合方法的建模結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分子疊合時采用Atom-fit方法所建立的模型顯示出更好的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。分析CoMFA和CoMSIA模型的三維等勢圖以及HQSAR模型的原子貢獻圖，為新型的具有潛在高活性的A

3、ChE抑制劑的設(shè)計提供指導(dǎo)。
　　 根據(jù)生物電子等排原理，結(jié)合已建立的三種最優(yōu)QSAR建模結(jié)果，我們對化合物進行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到1228個新型化合物。然后對新設(shè)計的的化合物進行特性篩選:(1)用建立的最佳QSAR模型對新設(shè)計的化合物進行活性預(yù)測，選擇具有較高預(yù)測活性的化合物。(2)用LABACD6.0計算這些具有較高預(yù)測活性化合物的pKa、LogP等物化參數(shù)，再剔除掉不符合“類藥五原則”的化合物分子;(3)將剩下的172個化合物

4、導(dǎo)入Discovery Studio2.5中進行ADMET預(yù)測分析，得到藥代動力學(xué)性質(zhì)良好、毒性較小的候選化合物26個;(4)將這些化合物與AChE進行分子對接，揭示其與受體的相互作用，為進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供信息。
　　 因為某些動物的乙酰膽堿酯酶（如TcAChE和mAChE等）與已有藥物的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)已知，但人的乙酰膽堿酯酶(hAChE)與已有藥物的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)卻未見報道（僅有配體hAChE與其他非藥物小分子的復(fù)合物），所

5、以，與配體小分子進行分子對接時，從hAChE-非藥物配體分子的復(fù)合物三維晶體結(jié)構(gòu)中提取hAChE作為受體。
　　 hAChE與已知藥物他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲等的分子對接結(jié)果表明，受體-配體的相互作用位點與文獻報道相符;hAChE與QSAR建模的訓(xùn)練集中活性最高的化合物2的對接結(jié)果顯示，化合物2與受體蛋白存在多位點的氫鍵作用;hAChE與新設(shè)計的小分子化合物的對接表明，受體-配體的相互作用位點也與文獻報道基本相符。<